Les circuits moteurs du tronc cérébral dans le contrôle normal et pathologique du mouvement – Move-On

La maladie de Parkinson (MP) se caractérise par la mise en place de troubles moteurs dès les premiers stades. Cette pathologie est liée à la dégénérescence des neurones dopaminergiques, conduisant à un dysfonctionnement global des noyaux gris centraux (ganglions de la base, BG). Parmi les déficits moteurs associés à la maladie comptent un syndrome akinétique / bradykinétique et des déficits posturaux et locomoteurs. Les réseaux qui sous-tendent ces divers symptômes moteurs ne sont pas connus avec précision, et un dysfonctionnement des circuits thalamo-corticaux est souvent mis en avant.
Pour autant, une des voies de sortie importante des noyaux gris centraux repose sur les voies de projections nombreuses entre la substance noire réticulée (SNr) et le noyau pédonculopontin (PPN), prenant part à la région locomotrice mésencéphalique (MLR). Parce que l'action motrice de la MLR / PPN passe par la régulation de régions motrices spécifiques de la formation réticulée (FR), les circuits PPN-FR contribuent certainement également aux déficits moteur associés à la MP.
Un premier objectif du projet MoveOn consiste, chez la souris, à caractériser l'organisation anatomique des voies de connexions entre la SNr et le PPN d'un côté et le PPN et la FR de l'autre. À l'aide d'outils de traçage anatomique, nous chercherons à préciser l'organisation intrinsèques de ces circuits au sein du PPN tout en établissant les phénotypes neuronaux (glutamatergique, GABAergique, cholinergique) impliqués. Une attention particulière sera portée aux circuits PPN-RF qui régulent d'un côté les comportements locomoteurs et d'un autre côté les mouvements d'atteinte et de préhension. Nous chercherons notamment à préciser l'organisation des circuits établis entre le PPN et (1) le noyau paragigantocellulaire latéral (LPGi) impliqué dans la régulation des activités locomotrices et (2) la région rostrale latérale du bulbe (LatRM, lateral rostral medulla) impliquée dans l'exécution de mouvements d'atteinte et de manipulation impliquant les membres antérieurs.
Dans un second temps, nous nous appuirons sur notre expertise en matière de manipulation optogénétique et d'enregistrement électrophysiologiques des réseaux neuronaux in vivo chez l'animal se comportant pour préciser la contribution exacte des différents circuits PPN-RF dans les activités locomotrices et les mouvements d'atteintes. Sur la base de données préliminaires que nous avons obtenus et montrant qu'une stimulation optogénétique globale des neurones glutamatergiques du PPN est très efficace pour mettre en pause plusieurs comportements moteurs, nous (1) validerons l'hypothèse selon laquelle la manipulations de certains sous-circuits PPN/FR permettent de mettre en pause l'un ou l'autre des comportements locomoteurs et d'atteinte, (2) mettrons en évidence la possibilité d'imiter certains aspects de la MP chez la souris (difficulté d'initiation de l'action), et (3) reciproquement restaurerons les fonctions motrices dans un modèle murin de la maladie de Parkinson.
MoveOn repose sur un consortium de scientifiques issus de deux domaines complémentaires du contrôle moteur: la neurobiologie du tronc cérébral et de la moelle épinière dans le cadre de la fonction locomotrice (Team Barrière) et la neurobiologie des noyaux gris centraux et le contrôle des actions dirigées vers un but (Team Mallet). Le projet MoveOn, en se plaçant exactement à l'interface (sur le plan anatomique et fonctionnel) entre ces deux champs complémentaires, permettra de proposer de nouveaux concepts sur la façon dont le contrôle moteur s'exerce au niveau du tronc cérébral, en condition physiologique et pathophysiologiques. Les connaissances nouvelles apportées par le projet ouvriront la voie à l'établissement de stratégies thérapeutiques pertinentes et innovantes (stimulation cérébrale profonde) visant à normaliser le contrôle moteur normal dans des troubles telle que la maladie de Parkinson.