Propriétés, assemblage et régulation des canaux ASIC humains de la douleur – HumASIC

Les ASIC sont des canaux cationiques dépolarisants activés par les protons et les lipides, largement exprimés dans les neurones sensoriels et impliqués dans la détection de la douleur chez l'homme. Au moins 5 sous-unités sont exprimées dans les neurones sensoriels de rongeurs et humains, formant des canaux fonctionnels homo- ou hétéro-trimériques. Nous avions montré que les ASIC humains recombinants peuvent posséder des propriétés originales, et des courants ASIC natifs ont été enregistrés dans des neurones sensoriels dérivés de cellules souches humaines, mais très peu de choses sont connues sur les propriétés des canaux ASIC natifs chez l'homme.
Nous proposons ici d’étudier les canaux ASIC humains liés à la douleur en combinant 1) un accès efficace précédemment établi par l'équipe 2 en collaboration avec des neurochirurgiens, à des DRG humains à partir de donneurs et mis en culture en routine, avec 2) des approches fonctionnelles (Patch-Seq) et moléculaires (RNAscope) modernes pour le profilage des neurones sensoriels exprimant les ASIC, couplées à 3) l'analyse in vitro de l'assemblage des sous-unités pour étudier leurs associations préférentielles dans les canaux hétéromériques, qui sont largement exprimés dans les neurones sensoriels, et enfin 4) le développement d'outils opto-pharmacologiques pour le contrôle par la lumière de leur activité afin d'explorer plus avant leur rôle dans la douleur in vivo dans des modèles animaux, offrant également des perspectives thérapeutiques potentielles.
Le consortium comprend 3 équipes, toutes membres du LabEx ICST: l'équipe 1 est spécialiste des canaux ASIC, l'équipe 2 est experte en neurobiologie des canaux, en particulier calciques, dans la nociception, et l'équipe 3 explore la physiologie moléculaire des canaux ioniques, y compris par le développement de différentes stratégies pour contrôler leur activité par la lumière. Ces équipes ont déjà collaboré avec succès, comme l’attestent plusieurs publications communes.