Décrypter la rupture de tolérance dans la thrombopénie immunologique(BREAK-TOL) – BREAK-ITP

en profitant de l’accès unique aux centres germinatifs spléniques autoréactifs chez des patients atteints de thrombopénies immunologiques et chez certains patients porteurs de mutations génétiques dans les gènes impliqués la tolérance des lymphocytes B et T. Afin d'élucider la complexité des mécanismes cellulaires et moléculaires en jeux, nous combinerons des approches unicellulaires récemment développées dans notre équipe pour caractériser les points de contrôle de la tolérance et le seuil de sélection de l'affinité régissant la maturation des principaux sous-ensembles de cellules B spléniques chez les individus sains et les patients atteints de PTI. Nous analyserons, en parallèle, la contribution des cellules T autoréactives anti-GPIIbIIIa. Une approche similaire sera également réalisée dans deux cohortes de patients rares présentant des déficiences génétiques connues entraînant un PTI permettant d’explorer le rôle pathogène des cellules T et B dans l'apparition du PTI. Chez les patients atteints de PTI présentant des mutations hétérozygotes haplo-insuffisantes de CTLA-4 et de SOCS1, possiblement liées à une rupture de la tolérance intrinsèque des cellules T, nous chercherons à identifier si un second événement dans les cellules T ou B est nécessaire pour déclencher l'auto-immunité. Nous caractériserons l'origine, l'empreinte moléculaire et le répertoire des clones auto-réactifs B dans la rate des patients atteints du syndrome lymphoprolifératif auto-immun et porteuses d'une mutation de FAS dans les cellules B et T. Nous déterminerons si une signature "FAS muté" peut être identifiée. Nous chercherons à savoir si la signature "FAS muté" est responsable de la rupture de la tolérance des cellules B. Au total, ce projet vise à fournir de nouvelles informations sur les événements moléculaires et cellulaires qui conduisent les clones de cellules B autoréactives vers la pathogénicité dans le PTI.