Définition des relations entre les répertoires BCR contre les polyoma- et papillomavirus et les épitopes reconnus à la surface des capsides – Rep2Eps

Les papillomavirus (PV) et les polyomavirus (PyV) sont de petits virus à ADN non-enveloppés responsables d’infections humaines persistantes. Certains, comme les HPV à haut risque (HPV16, HPV18 et autres), provoquent des cancers, tandis que d'autres, comme le BKPyV et le JCPyV, provoquent des pathologies sévères uniquement chez les patients immunodéprimés.
La réponse humorale est responsable de l’effet protecteur des vaccins contre les HPV à haut risque, et jouent également un rôle dans l'émergence de pathologies associées au BKPyV et au JCPyV. Cependant, la plupart de nos connaissances sur les anticorps antiviraux proviennent de l'étude de virus enveloppés comme le VIH, la grippe et le SARS-CoV2. L'objectif global du projet Rep2Eps est d'élargir nos connaissances de la réponse humorale antivirale, en étudiant les virus non enveloppés. De plus, nous cherchons à répondre aux questions suivantes liées à chaque infection virale:
1. Les répertoires d'anticorps spécifiques des virus sont-ils distincts entre différents groupes de patients?

Au cours des infections à BKPyV et JCPyV, les pathologies sévères sont associées aux variants d’échappement à la neutralisation qui émergent chez certains patients, mais pas chez d’autres. Notre objectif est de déterminer s'il existe des différences qualitatives dans la réponse humorale qui expliqueraient pourquoi ces variants s’observent uniquement chez certains patients. Nous analyserons donc le répertoire des récepteurs de cellules B (BCR) chez les lymphocytes B spécifiques de BKPyV et JCPyV, et nous comparerons ensuite les répertoires d’anticorps A) spécifiques du BKPyV chez les transplantés rénaux qui contrôlent la virémie du BKPyV par rapport à ceux qui présentent une virémie persistante, et B) spécifiques du JCPyV chez les patients atteints de SEP qui développent une LEMP, et dans un groupe témoin de patients atteints de SEP, séropositifs au JCPyV sans LEMP. Ce travail pourra permettre une meilleure stratification et surveillance des patients atteints de SEP à risque de LEMP, et des transplantés rénaux atteints de BKPyV.
2. Pourquoi certains virus induisent-ils une réponse IgM mémoire?

Nous avons récemment observé que la réponse B mémoire spécifiques du BKPyV chez les transplantés rénaux est dominée par des IgM, ce qui est inhabituel pour une réponse antivirale. Nous proposons que le réseau régulier d'épitopes présenté par la capside icosaédrique du PyV, caractéristique des antigènes T-indépendant de type 2, conduit à cette forte réponse IgM mémoire. Afin d’étayer cette hypothèse, nous proposons de déterminer la structure des capsides virales complexées avec des IgM complètes par cryo-EM. Il s'agira de la première structure à haute résolution d'une molécule d'IgM complexée avec un antigène viral et elle fournira une explication mécanistique expliquant pourquoi certains types d'infection virale mobilisent particulièrement les IgM.
3. Quels épitopes sont ciblés par les anticorps qui neutralisent de manière croisée différents types de HPV?

Les vaccins bi- et tétra-valents contre les HPV induisent un degré de réactivité croisée sérologique et une protection clinique contre certains HPV qui ne sont pas représentés dans le vaccin. La base structurelle de cette protection croisée n'est pas connue. Nous chercherons à identifier les anticorps à réactivité croisée HPV16-HPV31 en analysant les répertoire des BCR chez les femmes présentant une infection active par le HPV16 ou le HPV31. Pour ce faire, les répertoires BCR spécifiques aux HPV seront déterminés en appliquant l'approche LibraSeq, qui permet d'identifier directement ce type d’anticorps. Les épitopes reconnus par ces anticorps seront analysés fonctionnellement, et structurellement par cryo-EM. Une meilleure compréhension de la réactivité sérologique croisée entre les types de HPV permettrait d'optimiser les nouveaux vaccins contre les HPV et contribuerait ainsi à éradiquer les cancers associés au HPV.