Variants émergents du SRAS-CoV-2 : intersection des voies d'entrée et des réponses antivirales – VERSATILE

L'émergence rapide de variants du SRAS-CoV-2 constitue une menace mondiale pour la santé humaine et compromet l'objectif d'immunité collective par la vaccination. L'objectif de VERSATILE est de comprendre l'interaction entre les voies d'entrée utilisées par les variants du SRAS-CoV-2 et les réponses antivirales de l'hôte. Notre hypothèse est que ces variants peuvent utiliser des voies distinctes pour infecter les cellules, impactant de façon différentielle les réponses antivirales de l'hôte. Pour tester cela, nous analyserons l'entrée infectieuse de variants du SRAS-CoV-2 par des approches complémentaires, notamment, de cytométrie de flux, qRT-PCR, et d’imagerie avancée. La fonction des récepteurs et des cofacteurs d'entrée sera analysée en introduisant des mutations qui altèrent leurs fonctions spécifiques et leur localisation cellulaire. De plus, grâce à une stratégie de mutagenèse dans la protéine d'enveloppe virale spike, VERSATILE aura aussi une dimension prédictive sur le potentiel de pathogénicité des futurs variants. Dans une dernière approche, nos résultats seront utilisés pour guider l'identification et la caractérisation de nouvelles molécules inhibitrices ciblant chaque voie d'entrée des variants du SRAS-CoV-2. Afin de mimer le site anatomique de transmission virale, où les réponses immunitaires innées sont déclenchées, notre étude s’effectuera avec des modèles in vitro de cellules primaires polarisées de la cavité nasale et des poumons. L'étude des réponses de défense de l'hôte sera axée sur les cellules dendritiques plasmacytoïdes car elles ont été identifiées comme principales productrices de cytokines antivirales contre le SRAS-CoV-2, à savoir interféron de type I et III. VERSATILE permettra donc, non seulement de répondre à des questions fondamentales en virologie, biologie cellulaire et immunologie sur les variants du SRAS-CoV-2, mais aussi d’aider à développer de nouvelles stratégies antivirales contre les coronavirus circulant et à venir.