Ikaros: lien entre état de dimérization et fonction – IKAROS

La famille des facteurs de transcription (FT) Ikaros comprend des protéines apparentées essentielles à l’immunité. Chez l’homme, des polymorphismes dans leurs gènes sont liés à des maladies auto-immunes et inflammatoires, tandis que des mutations perte de fonction sont impliquées dans l’immunodéficience commune variable et des hémopathies malignes, notamment les leucémies lymphoblastiques aiguës à précurseurs de cellules B. Chez la souris, ils sont des régulateurs clés de la différenciation de nombreux types cellulaires et de l’inflammation. Cependant, on comprend moins leur fonctionnement au niveau moléculaire. Ces facteurs ont des domaines homologues de liaison à l’ADN et de dimérisation, et les données actuelles suggèrent qu’ils se lient à l'ADN comme homodimères ou hétérodimères, via des motifs GGAA. Il n’est pas connu s’ils fonctionnent aussi comme monomères. Les FT Ikaros se lient à des répertoires de gènes cibles chevauchant, et leur liaison entraîne soit la répression ou l'activation. En outre, il a été montré qu'ils recrutent différents complexes de remodelage de la chromatine, par des mécanismes qui restent incompris. On ignore actuellement si les différents dimères entre FT Ikaros possèdent des cibles ou des propriétés transcriptionnelles spécifiques. Les règles régissant l'architecture des cibles (polarité, espacement, nucléotides flanquants des motifs) restent également inconnues, de même que l'impact de ces architectures sur la répression ou l’activation. Déterminer les fonctions précises des FT Ikaros est donc essentiel pour comprendre leurs rôles physiologiques et pathologiques. Nous proposons de: 1) déterminer comment les partenaires dimériques d’Ikaros dictent sa capacité à réguler l’expression des gènes; 2) évaluer la fonction potentielle des monomères d’Ikaros; 3) modéliser la liaison à l'ADN des FT Ikaros et leurs effets transcriptionnels par apprentissage automatique et modélisation biophysique.