Décrypter les mécanismes de calibrage de la réponse immune des cellules épithéliales intestinales – IECLicensing

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) sont des maladies qui altèrent profondément le mode de vie de plus de 5 millions de personnes dans le monde. Les MICI se caractérisent par une alternance de périodes de rémission et de rechutes dont les mécanismes sont obscurs. Des réponses immunitaires déséquilibrées contre le microbiote sont à l'origine des MICI. Pour prévenir les réponses immunitaires inappropriées contre le microbiote, des barrières sont en place. En particulier, les cellules épithéliales intestinales (CEI) établissent un lien pivot entre le microbiote et le système immunitaire. Les CEI sont équipées de récepteurs qui détectent les microorganismes hébergés dans l'intestin. Le contrôle de la réactivité des CEIs aux bactéries commensales est un défi constant et délicat, et les mécanismes impliqués dans la calibration de ce contrôle sont indéterminés. Nous avons découvert à l'aide d'un modèle murin de MICI, que les CEIs acquièrent des puissantes fonctions immuno-inflammatoires dépendantes des lymphocytes T (LT). Aujourd’hui, notre but est de déchiffrer les mécanismes et les conséquences de ce profil immuno-inflammatoires des CEIs. Sur la base des données solides et des méta-analyses que nous avons effectuées, nous disséquerons comment une cytokine dérivée des LT confère aux CEIs des comportements immuno-inflammatoires. Nous révélerons de nouveaux mécanismes 1) de dysbiose, 2) d’activation et de polarisation des lymphocytes T, 3) de l’hétérogénéité cellulaire et spatiale des CEI inflammatoires, et 4) de la mémoire des CEI inflammatoires à long terme. Nous tâcherons de déterminer la pertinence chez l’Homme, en confrontant nos hypothèses à des modèles in vitro humains. Nous utilisons des technologies innovantes (analyse transcriptomique spatiale, séquençage de troisième génération, système breveté de culture d'organoïdes, édition de l’épigénome par CRISPR/Cas9 et divers modèles murins pertinents) pour finaliser ce projet en temps voulu.