CE14 - Physiologie et physiopathologie

Décryptage du dialogue foie/cœur dans le dimorphisme sexuel de la fonction cardiaque diastolique – LIMPID

Résumé de soumission

L'insuffisance cardiaque (IC) avec fraction d'éjection préservée (ICFEp) est l'une des principales causes de morbi-mortalité dans le monde industrialisé. Elle représente aujourd’hui 50% des IC. C’est une pathologie multi-organes complexe et hétérogène compliquant son diagnostic. Sa compréhension reste très limitée et aujourd’hui il n’existe aucune prévention ou thérapie spécifique, justifiant l’urgence d’identifier les mécanismes moléculaires associée à l’ICFEp. Récemment, les inhibiteurs SGLT2 ont permis de réduire la morbi-mortalité associée, mettant en avant un mécanisme distant du cœur mais inconnu. De façon intéressante, l’ICFEp présente un dimorphisme sexuel avec une plus grande prévalence chez les femmes âgées/hypertendues/obèses/diabétiques.
Ces dernières années, notre expertise en microscopie haute-résolution pour explorer le tissu cardiaque (rongeur/homme) a permis de caractériser i/ précisément l’architecture de surface des cardiomyocytes (CMs) en crêtes périodiques contenant des mitochondries subsarcolemmales (SSM) au rôle inconnu, ii/ pour la 1ère fois des interactions crêtes-crêtes intermittentes entre CMs adjacents. Récemment, nous avons identifié un déterminant spécifique des crêtes et montré (utilisation d’un modèle KO CM-spe) un rôle spécifique de ces crêtes dans la beta-oxydation cardiaque et la diastole. De façon intéressante, la maturité des crêtes/SSM est sexuellement dimorphique avec une grande plasticité métabolique chez la femelle (rétrécissement/gonflement SSM) lors de stress cardiaque physiologique (grossesse), plasticité retrouvée chez le mâle lors de la maturation postnatale mais perdue ensuite. Ces résultats questionnent donc sur le fuel métabolique utilisé spécifiquement par ces SSM.
Le cœur affiche une grande flexibilité métabolique lui permettant de basculer entre différents substrats énergétiques en fonction de leur disponibilité, la charge de travail et le statut hormonal. En particulier, les corps cétoniques, produits par le foie, représentent un fuel important pour le cœur. Les données préliminaires de notre consortium montrent que i/ PPARa hépatique, un générateur majeur de corps cétoniques, régule la maturité des crêtes des CMs chez les mâles, ii/ le récepteur aux œstrogènes, ERa, un déterminant majeur du dimorphisme sexuel, contrôle l’activité de PPARa hépatique en agissant comme un senseur nutritionnel spécifiquement chez les souris femelles.
Dans la continuité de ces résultats, et grâce à l’expertise de notre consortium mixant des chercheurs et des cliniciens spécialistes en cardiologie, hépatologie et métabolisme, le présent projet vise à étudier le dialogue foie?cœur et, plus spécifiquement, à comprendre comment le sexe en influençant le métabolisme lipidique PPARa/ERa-dépendant, module les crêtes/SSM du cœur et sa fonction diastolique en physiologie et dans les maladies métaboliques.
L’étude préclinique étudiant des souris mâles et femelles répondra à 3 questions majeures: i/ Les œstrogènes inhibent-ils la maturité des crêtes pour abaisser la fonction diastolique ? Où et comment agissent ces œstrogènes ? Ceci sera abordé en tirant partie de souris ERa-hepato-/- et PPARa-hepato-/- déjà disponibles au sein du consortium ; iii/ Comment les hépatopathies métaboliques (NAFLD) qui perturbent le métabolisme des lipides hépatiques, affectent la maturité des crêtes et la fonction diastolique en fonction du sexe ?
L’étude clinique explorera la fonction cardiaque en relation avec la fonction hépatique chez une cohorte de patients jeunes obèses garçons et filles afin d'établir la preuve de concept d'une corrélation potentielle entre la progression de la NAFLD et le dysfonctionnement diastolique dans l’ICFEp.
Ce projet fondamental et clinique explorant le dialogue foie-cœur devrait avoir un impact majeur sur la compréhension de la fonction diastolique et de l'ICFEp et devrait ouvrir la voie au développement de nouvelles thérapies originales spécifiques au sexe pour l'ICFEp.

Coordination du projet

Céline GALES (Institut national de la sante et de la recherche medicale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

TOXALIM Toxicologie Alimentaire
DRI Direction de la Recherche et Innovation
Inserm I2MC Institut national de la sante et de la recherche medicale
Inserm I2MC Institut national de la sante et de la recherche medicale

Aide de l'ANR 559 576 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2022 - 48 Mois

Liens utiles

Explorez notre base de projets financés

 

 

L’ANR met à disposition ses jeux de données sur les projets, cliquez ici pour en savoir plus.

Inscrivez-vous à notre newsletter
pour recevoir nos actualités
S'inscrire à notre newsletter