CE14 - Physiologie et physiopathologie

Régulation épigénétique du sécréteome dans la dystrophie de Duchenne: rôle de l'histone méthyltransférase SETDB1 dans la fibrose induite par le TGFbeta – EpiMuSe

Résumé de soumission

Nous étudions les mécanismes sous-jacents de la fibrose induite par TGF? dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), en utilisant une méthode efficace pour préparer, à partir de cellules de patients, des myotubes squelettiques dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) et des myoblastes immortalisés. En effet, d’une part, les voies de signalisation contrôlant la fibrose et les signaux qui coordonnent les divers types cellulaires afin de maintenir et restaurer l’homéostasie du muscle demeurent largement inconnus. D’autre part, la majorité des données dans ce domaine proviennent de modèles murins. Ainsi, notre système permet de fournir un modèle cellulaire de pathologie humaine in vitro afin d’identifier les déterminants moléculaires pro-fibrotiques dans la DMD et donc, de nouvelles cibles thérapeutiques.

Nous avons identifié SETDB1, une histone lysine méthyltransférase régulée par WNT (publié), comme un facteur clé à l’interface des voies de signalisation TGF? et WNT (non publié). SETDB1 est associée à l’activation anormale de TGF? dans la DMD et pourrait expliquer le dysfonctionnement musculaire et la fibrose. Dans ce contexte, SETDB1 semble contrôler le sécrétome pro-fibrotique dépendant de TGF? dans la DMD. Ainsi, en utilisant notre modèle humain in vitro, nous identifierons de nouveaux régulateurs de la fibrose induite par TGF? afin de fournir un nouvel aperçu des réseaux de communication, régulés épigénétiquement, reliant les divers types cellulaires résidant dans le muscle. La compréhension des interrelations entre les signaux perturbés sous-jacents à la fibrogenèse représente une information cruciale encore manquante. Les résultats obtenus pourront être transposés à d’autres maladies fibrotiques étant donné l’implication générale de TGF? et SETDB1 dans l’homéostasie tissulaire. Enfin, ce projet a le potentiel de découvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement de la fibrose musculaire.

Coordination du projet

Slimane Ait-Si-Ali (Epigénétique et destin cellulaire)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Epigénétique et destin cellulaire Epigénétique et destin cellulaire
Centre de Recherche en Myologie
Pathophysiologie et génétique du neurone et du muscle

Aide de l'ANR 575 346 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2022 - 42 Mois

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