Rôle de la télomérase dans le contrôle de l'homéostasie énergétique par l'hypothalamus – THALATEL

L'obésité et ses complications métaboliques sont associées à la biologie des télomères dont le raccourcissement est un inducteur majeur de la sénescence cellulaire. Néanmoins, la contribution du raccourcissement des télomères aux anomalies métaboliques demeure inconnue. Nous avons généré un modèle de souris (p21+/mTert) permettant l'expression conditionnelle de la télomérase (TERT) limitant la sénescence réplicative des cellules endothéliales des souris âgées. De façon inattendue, les souris p21+/mTert deviennent obèses en vieillissant, avec une augmentation de leur masse grasse et de la taille des adipocytes, et des signes de stéatose hépatique. Ces souris ont une augmentation de la prise alimentaire, sans changement de leur activité locomotrice ou de leur dépense énergétique. L’analyse des conséquences de l'expression de la Tert dans l'hypothalamus (HpT), organe qui intègre les signaux métaboliques et hormonaux contrôlant la prise alimentaire, a révélé une augmentation du réservoir de progéniteurs hypothalamiques chez les souris p21+/mTert. Nous avons émis l'hypothèse que l'expression de TERT, en modifiant l'homéostasie cellulaire au sein de l'HpT, modifierait la régulation centrale de l'équilibre énergétique et du comportement alimentaire. L'objectif de THALATEL est de comprendre comment les propriétés d'auto-renouvellement des cellules souches/progénitrices neurales (Tanycytes) contrôlent la fonction des neurones hypothalamiques, le comportement alimentaire et l'apparition de l'obésité. En combinant l'expertise de 4 équipes aux compétences complémentaires, nous déchiffrerons le mécanisme par lequel TERT modifie la niche des cellules souches neurales hypothalamiques (HpT-NSC) et caractériserons les conséquences des modifications de la niche HpT-NSC sur la dépense énergétique et le développement de l'obésité. Nous déterminerons comment la modification de la niche HpT-NSC affecte l'homéostasie des neurones hypothalamiques et le métabolisme énergétique.