CE14 - Physiologie et physiopathologie

Etude du cercle vicieux progéniteurs luminaux-inflammation-STAT5 dans l'hyperplasie bénigne de la prostate – PROSTAT5

Résumé de soumission

L'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) est la maladie liée à l'âge la plus fréquente chez l'homme. Elle résulte de la croissance progressive de la prostate, conduisant à des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) qui peuvent se manifester dès l'âge de 50 ans. Il y a actuellement 2 millions de patients symptomatiques en France, et leur nombre ne fera qu'augmenter avec l'allongement de l'espérance de vie. L'HBP et sa prise en charge thérapeutique altèrent fortement la qualité de vie des patients, avec un fort impact socio-économique. Les traitements symptomatiques, visant à relâcher le tonus musculaire pour limiter l'obstruction urinaire, n'empêchent pas l'HBP de progresser ; leur efficacité est donc souvent temporaire. Les inhibiteurs de la signalisation androgénique, seul traitement étiologique de l'HBP, font aussi face à un épuisement d'effet progressif. De plus, leurs effets indésirables (perte de libido, troubles érectiles) conduisent à une faible compliance. En dernier recours, les patients sont traités par chirurgie. En plus des risques inhérents à toute chirurgie, cela entraine très fréquemment des effets secondaires sexuels définitifs (éjaculation rétrograde). Une meilleure prise en charge de cette pathologie est donc nécessaire. La physiopathologie de l'HBP demeure cependant mal connue.

Le partenaire 1 étudie de longue date le modèle de souris Pb-PRL exprimant la prolactine dans la prostate. Ces souris développent une HBP en de nombreux points similaire à la pathologie humaine (hypertrophie prostatique, hyperplasie épithéliale et stromale, inflammation intra-prostatique et troubles mictionnels). Ce modèle a permis au partenaire 1 de découvrir l'existence de cellules prostatiques appelées "progéniteurs luminaux". Ces cellules sont rares dans la prostate saine, mais fortement amplifiées dans les prostates hyperplasiques des souris Pb-PRL. De plus, elles résistent aux traitements anti-androgéniques. Nous formulons l'hypothèse qu'elles contribuent au développement et à la progression de l'HBP. Dans la prostate humaine, ces cellules (appelées "Club") sont concentrées dans la zone de transition, où se développe l'HBP. Comme chez la souris, elles sont amplifiées dans l'HBP, et pourraient donc contribuer directement à l'obstruction urinaire en comprimant l'urètre. L'inflammation chronique, paramètre associé à la sévérité des SBAU, est concomitante de l'amplification des progéniteurs luminaux dans les deux espèces, suggérant l'existence d'interactions fonctionnelles entre ces deux compartiments cellulaires.

Chez la souris Pb-PRL, la prolactine transgénique induit l'activation constitutive de STAT5 dans divers types cellulaires prostatiques, entrainant une amplification des progéniteurs luminaux ainsi qu’une inflammation péri-glandulaire. Ces progéniteurs expriment diverses cytokines pro-inflammatoires supposées promouvoir l'HBP. Les lymphocytes eux-mêmes en produisent, contribuant probablement à perpétuer l'activation de STAT5, ainsi que d'autres cascades à l'interface inflammation/épithélium. Ces observations suggèrent que l'hyperplasie épithéliale serait la conséquence de l'expansion pathologique des progéniteurs luminaux liée au développement d'un micro-environnement inflammatoire, maintenu par un cercle vicieux impliquant la signalisation STAT5 sous le contrôle de multiples facteurs paracrines et autocrines.
Dans ce projet, nous identifierons les réseaux moléculaires assurant l'interaction entre les progéniteurs luminaux et les cellules immunitaires infiltrantes ainsi que le rôle de la signalisation STAT5 chronique. Notre consortium interdisciplinaire comprend des experts en biologie prostatique (équipe 1), en immunologie (équipe 2) et en uropathologie et urologie humaines (équipes 3 et 4). Ce projet impliquera des modèles animaux, des collections d'échantillons humains et des technologies OMICs "single cell", et évaluera l'efficacité d'approches thérapeutiques innovantes dans des modèles précliniques.

Coordination du projet

Vincent GOFFIN (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSERM - UMR 1151 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
Assistance Publique des Hôpitaux de Paris
IMAGINA Assistance Publique des Hôpitaux de Paris
INSERM - UMR 1151 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale

Aide de l'ANR 580 820 euros
Début et durée du projet scientifique : février 2023 - 42 Mois

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