Influence de l'amorçage préalable de la microglie sur la progression de la tauopathie dans des modèles animaux de maladie d'Alzheimer – PriMicro

L'activation de la microglie joue un rôle crucial dans la maladie d'Alzheimer, comme le démontre la quantité croissante de facteurs de susceptibilité génétiques identifiés qui sont spécifiquement exprimés par ces cellules. Plusieurs études suggèrent de plus que les plaques amyloïdes induisent un phénotype microgliale qui concoure à la progression de la tauopathie dans le cerveau des patients. Les données récentes suggèrent que, stimulée en permanence par l’accumulation intracérébrale de peptide Aß, la microglie ne serait à un certain stade plus en mesure de nettoyer les espèces pathologiques de Tau excrétées par les neurones atteints, entrainant ainsi une propagation de la tauopathie. Nous avons montré qu’une activation microgliale transitoire laisse une empreinte durable sur le phénotype de ces cellules. Nous faisons l’hypothèse que ces modifications pourraient accélérer la sénescence microgliale, favorisant ainsi plus tard l'émergence des maladies neurodégénératives. Pour explorer cette hypothèse dans le projet PriMicro, nous utiliserons un modèle de neuroinflammation transitoire que nous avons développé et qui induit une activation à long terme de la microglie vers un phénotype plus phagocytaire. Ce modèle d'amorçage de la microglie sera appliqué à plusieurs modèles de tauopathie afin d'en observer les conséquences sur cette composante de la maladie d'Alzheimer qui est fortement corrélée aux symptômes cognitifs affectant les patients. En premier lieu nous testerons son effet sur deux lignées transgéniques afin d'étudier son impact sur les déficits fonctionnels ainsi que sur les pertes synaptiques et la neurodégénérescence spécifiquement induit par la tauopathie dans deux contextes distincts. Pour évaluer les effets de l’amorçage de la microglie spécifiquement sur la tauopathie qui est à l’origine des déficits cognitifs atteignent les patients, nous utiliserons la lignée THY-Tau22 qui présente uniquement ce type de lésion. Les plaques séniles étant cependant toujours présentes dans le cerveau des patients, nous utiliserons également la lignée transgénique 3xTg qui est atteinte par les deux types de lésions. Ces deux lignées présentent des déficits cognitifs bien caractérisés ce qui nous permettra de déterminer si un amorçage de la microglie par un épisode inflammatoire transitoire avant l’apparition de la pathologie accélère ensuite la survenue des symptômes. Nous étudierons également l'impact de l'amorçage de la microglie sur la propagation des espèces toxiques de Tau. Nous utiliserons pour cela un modèle de tauopathie focal induit par transfert de gène AAV que nous avons mis au point. Ce paradigme expérimental sera implémenté dans des souris AAP-PS1dE9, afin de se placer dans le contexte amyloïde. Plusieurs études récentes suggèrent en effet fortement que ce contexte est nécessaire pour induire la propagation de la tauopathie entre neurones connectés. Nous mettrons en œuvre des expériences comportementales in vivo sur la souris, de l'histologie quantitative, de la cytométrie en flux et des méthodes de RNAseq. Cela nous permettra de déterminer si un épisode neuroinflammatoire préalable favorise et aggrave une tauopathie survenant plus tardivement et d'identifier les voies de signalisation microgliale impliquée dans la propagation des espèces pathologiques de Tau qui représenteront des nouvelles cibles thérapeutiques de choix.