Implication pathologique du récepteur aux cannabinoïde 1 (CB1) dans les atteintes rénales chroniques – PiCaRCRD

Pour comprendre précisément le rôle du récepteur CB1 dans le rein, le projet a combiné plusieurs approches complémentaires. Des modèles expérimentaux de lésions rénales ont été utilisés chez la souris afin de reproduire les mécanismes conduisant à la fibrose et à la perte progressive de fonction rénale. Des modèles génétiques innovants ont permis d’inactiver spécifiquement le récepteur CB1 dans différents types cellulaires du rein afin de déterminer quelles cellules sont responsables de ses effets pathologiques. En parallèle, des approches pharmacologiques utilisant des molécules capables de bloquer ce récepteur ont été testées afin d’évaluer leur potentiel thérapeutique. Nous avons également étudié les modifications moléculaires induites par ces manipulations grâce à des analyses d’expression génique et à l’étude détaillée des tissus rénaux. Enfin, les résultats obtenus ont été comparés à des analyses réalisées sur des biopsies rénales humaines afin d’évaluer leur pertinence clinique. Cette stratégie intégrée a permis de mieux comprendre les interactions entre les différentes cellules du rein et le rôle du récepteur CB1 dans les processus d’inflammation et de fibrose.

3) Résultats majeurs du projet : Le projet montre que le récepteur CB1 joue un rôle clé dans la progression des lésions rénales chroniques. Son inhibition pharmacologique protège le rein contre la perte de fonction et la fibrose dans des modèles expérimentaux (métabolique et non métaboliques), tout en amplifiant les effets des traitements de référence. Les résultats révèlent aussi une action variable selon le type cellulaire, avec un dialogue pathologique entre cellules tubulaires et cellules myofibroblastiques rénales. Ces travaux ouvrent des perspectives prometteuses pour développer des thérapies ciblées contre CB1, afin de ralentir l’évolution des maladies rénales chroniques.

4) Production scientifique : Le projet a abouti à une publication dans le British Journal of Pharmacology, révélant le rôle du système endocannabinoïde dans les pathologies rénales métaboliques et son interaction avec SGLT2, cible des traitements standards. Un second article, détaillant les mécanismes cellulaires de la fibrose rénale non métabolique dans la transition insuffisance rénale aigue-insuffisance rénale chronique au cours de l’ischémie reperfusion, est en révision à Kidney International. Ces travaux renforcent la visibilité internationale de la recherche française en néphrologie et favorisent de nouvelles collaborations scientifiques.

L'insuffisance rénale chronique (IRC) touche des millions de patients dans le monde et malgré les efforts de recherches, peu d'options thérapeutiques sont disponibles. Le récepteur aux cannabinoïde-1 (CB1R) est une cible potentielle pour l’IRC métabolique et non métabolique de par son activité pro-fibrotique. En parallèle, l'utilisation d'inhibiteurs de SGLT-2 semble bénéfique pour les patients atteints d'IRC. Ainsi, le blocage de CB1R combiné avec des inhibiteurs de SGLT2 pourrait protéger contre la progression de l'IRC et représenter une nouvelle et puissante thérapie.
Nous voulons démontrer que l'inhibition de CB1R : 1) offre des effets additionnels aux inhibiteurs du SGLT2 dans les néphropathies diabétiques et la fibrose rénale associée 2) réduit la fibrose rénale et l’IRC dans un modèle de fibrose rénale non métabolique et 3) vérifier si l'expression de CB1R pourrait être un marqueur de la fibrose rénale chez l'homme et mieux établir la combinaison thérapeutique optimale dans l'IRC.