CE14 - Physiologie et physiopathologie

Impact fonctionnel des variants génétiques de régions non-codantes régulatrices associées au diabète de type 2 – NEXT-T2D

Résumé de soumission

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie polygénique multifactorielle caractérisée par le dysfonctionnement des cellules béta des îlots pancréatiques régulant la sécrétion d’insuline. Les études d'association pan-génomique (GWAS) ont identifié > 300 loci associés au risque de DT2, mais la majorité de ces loci sont localisés dans des régions non codantes, et les mécanismes impliquant ces variants possiblement régulateurs de la fonction de gènes candidats dans la pathogenèse du diabète restent en général inconnus. Nous avons contribué avec d’autres groupes à identifier des gènes cibles de loci du DT2 en corrélant leur expression à des traits quantitatifs (eQTL) et ainsi pû établir les gènes fonctionnellement ciblés aux loci de DT2. Dans le projet NEXT-T2D, nous proposons de perfectionner cette approche de génomique fonctionnelle systématique pour identifier les loci et les gènes cibles du DT2 et caractériser leur impact dans des modèles physiologiquement pertinents. Nous utiliserons la plus grande cohorte de donneurs vivants (consortium européen Rhapsody), qui présente plusieurs avantages par rapport aux îlots de donneurs d’organes cadavériques (moins d’induction de stress environnant). Nous visons à identifier les eQTL par génotypage chez >400 donneurs vivants et séquençage d’ARN total d’îlots obtenus par microdissection par capture laser (Task 1). A partir des données génétiques et transcriptomiques, nous caractériserons fonctionnellement les gènes cibles par siRNA dans la lignée cellulaire bêta humaine EndoC-BH1 (Task 2). Puis, nous validerons directement l’effet des régions (loci-DT2) des meilleurs candidats par la délétion des séquences en utilisant Crispr-Cas9 dans un modèle in vitro physiologiquement pertinent d’îlots humains (Task 3). Nous pensons que cette approche de génomique fonctionnelle intégrée est essentielle pour l’identification des gènes cibles impliqués dans le développement du DT2, et pour progresser vers une médecine de précision des diabètes.

Coordination du projet

Amna Khamis (Institut Pasteur de Lille - Metabolic functional (epi)genomics and molecular mechanisms involved in type 2 diabetes and related diseases)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IPL Institut Pasteur de Lille - Metabolic functional (epi)genomics and molecular mechanisms involved in type 2 diabetes and related diseases
Institut Cochin

Aide de l'ANR 446 034 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2022 - 36 Mois

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