L'Hyperactivité Des Protéases Épithéliales Alimente La Dysbiose Du Microbiote Dans Les Maladies Chroniques Inflammatoires de l'Intestin – dysBIOFILM

Nous avons étudié des biofilms bactériens issus de biopsies humaines et les avons exposés à la thrombine en laboratoire. Nous avons analysé leur composition, leur organisation et leur comportement.

Nous avons également utilisé des modèles animaux pour reproduire une situation d’excès de thrombine et observer ses effets sur le microbiote et sur l’inflammation intestinale.

Enfin, nous avons testé si bloquer l’activité de la thrombine pouvait protéger l’intestin et restaurer une organisation normale du microbiote.

Nous avons montré que l’excès de thrombine ne modifie pas fortement la composition des bactéries, mais change profondément leur comportement.

Les biofilms deviennent plus instables, des bactéries se détachent plus facilement et acquièrent des propriétés plus agressives vis-à-vis de l’intestin. Ces bactéries déclenchent une réponse inflammatoire plus forte.

Nous avons également démontré que bloquer la thrombine permettait de restaurer l’organisation normale des biofilms et de réduire l’inflammation dans des modèles expérimentaux.

Ces résultats suggèrent que la thrombine peut jouer un rôle clé dans l’aggravation de la maladie lorsqu’elle est produite en excès.

Il nous reste à comprendre précisément comment la thrombine agit sur les bactéries au niveau moléculaire. Nous devons aussi mieux évaluer la sécurité et l’efficacité de stratégies visant à bloquer cette enzyme.

Les modèles de biofilms développés dans ce projet pourraient, à l’avenir, servir d’outil pour tester des traitements personnalisés, adaptés au microbiote de chaque patient.

Il n'existe aucun traitement pour les millions de patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) dans le monde, d'où la nécessité de trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ces deux dernières années, nous avons révélé que l'épithélium intestinal sécrète de manière constitutive de la thrombine active et de l'élastase dans la lumière intestinale. Nous avons découvert que des concentrations physiologiques de thrombine avaient une action protéolytique sur les matrices de biofilms microbiens, empêchant ainsi tout contact délétère avec l'épithélium. Des résultats préliminaires et non publiés tendent à soutenir un rôle similaire pour l'élastase épithéliale. De plus, nous avons découvert que l'activité de ces protéases épithéliales était régulée à la hausse chez les patients atteints de MICI, et qu'elle contribuait directement à leur physiopathologie. Dans ce programme de recherche, notre hypothèse est que la surproduction de protéases épithéliales au cours des MICI provoquera des dommages protéolytiques sur le biofilm du microbiote, ce qui amplifiera ensuite les dommages tissulaires. Les fonds demandés seront consacrés à tester cette hypothèse sur une période de 3 ans, en utilisant des modèles complémentaires in vitro, in vivo et ex vivo, ainsi que des outils omiques de pointe. Nous proposons également de tester des stratégies visant à restaurer la concentration physiologique des protéases épithéliales dans l'intestin, afin d'offrir des données précliniques preuve de concept de nouvelles thérapies pour les patients atteints de MICI.