Une nouvelle voie pour réduire la lipotoxicité dans le foie liant la stéatohépatite non alcoolique à l'athérosclérose dans le diabète de type 2 – DETOXING

La maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD) est une pathologie chronique du foie affectant environ 25% de la population dans les pays industrialisés. La NAFLD est un continuum d’états pathologiques allant de la stéatose simple à la stéatohépatite non alcoolique (NASH) qui peut progresser vers la fibrose, la cirrhose, la maladie du foie en stade terminal et la transplantation hépatique. La prévalence de la NASH est trois fois plus élevée chez les patients diabétiques de type 2 (T2D) et est un facteur de risque indépendant pour les maladies cardiovasculaires (CVD). L’accumulation de lipides cytotoxiques tels que les céramides dans le foie joue un rôle majeur dans le développement de la NASH en promouvant la résistance à l’insuline, le stress du réticulum endoplasmique et oxydatif et l’apoptose des hépatocytes. La capacité du foie à éliminer les céramides est donc critique pour réduire la lipotoxicité hépatique et protéger de la NASH.
Nos données préliminaires indiquent que l’export de céramides vers les lipoprotéines de haute densité (HDL) par le transporteur membranaire ATP-Binding Cassette G1 (ABCG1) pourrait atténuer la lipotoxicité hépatique et réduire la survenue de la NASH et des CVD. Pour tester cette hypothèse, nous étudierons 1). l’impact in vitro de l’élimination de céramides cytotoxiques par ABCG1 sur des hépatocytes humains et des tranches de foie coupées avec précision de foies sains ou de patients NASH, 2). l’impact in vivo de l’axe hépatique ABCG1/HDL sur le développement de la NASH et de l’athérosclérose en utilisant un modèle murin unique présentant un profile de lipoprotéines «humanisé» et susceptible à l’athérosclérose et 3). la contribution de l’axe ABCG1/HDL dans la communication entre le foie et le cœur chez les patients NASH dans des cohortes de patients T2D et NAFLD bien phénotypées.
Ce projet contribuera à proposer de nouvelles stratégies pour réduire la lipotoxicité du foie et le développement de la NASH et des CVD chez les patients T2D.