Structure & fonction de la protéine C9ORF72 impliquée dans la clérose Latérale Amyotrophique: de sa structure aux modèles cellulaires iPS et animaux. – C9-StrucFonc

La sclérose latérale amyotrophique (SLA ou maladie de Charcot) est la troisième maladie neurodégénérative la plus commune en France. La SLA est caractérisée par une dégénérescence progressive des motoneurones conduisant à la paralysie musculaire, puis à la mort des patients en 2 à 5 ans. Il n’existe actuellement pas de traitement pour cette maladie.

La cause la plus fréquente de SLA est une expansion de répétition des nucléotides GGGGCC dans le gène C9ORF72. Ces répétitions sont traduites en protéines DPR toxiques et diminuent l’expression de la protéine C9ORF72. Nos données récentes montrent que la perte d’expression de C9ORF72 diminue la capacité des neurones à éliminer par autophagie les protéine DPR, conduisant ainsi à la mort des neurones. De plus nous avons identifié des composés pharmaceutiques pouvant corriger ces altérations et rétablir une viabilité normale aux cellules (Sellier et al., 2016 ; Boivin et al., 2020).

Nous souhaitons mieux comprendre ces mécanismes pathogéniques, notamment en résolvant la structure du complexe protéique contenant C9OR72 par cryoEM, mais aussi en développant de nouveaux modèles de neurones à partir de cellules humaines iPS et en créant de nouveaux modèle animaux (souris) de la sclérose latérale amyotrophique. De plus, nous souhaitons identifier des molécules pharmaceutiques pouvant corriger ces altérations, et ainsi explorer des pistes thérapeutiques pour cette maladie dévastatrice.

En conclusion, ce projet novateur et ambitieux permettrait d’étudier les mécanismes moléculaires, cellulaires et physiologiques altérés dans une maladie génétique neurodégénérative, et ceci de façon intégrée, transversale et à de multiple échelle, allant de la structure atomique des protéines jusqu’à l’animal, et en passant par des cultures de neurones humains différenciés à partir de cellules IPS.