Dialogue T/B dans la physiopathologie de la sclérose en plaques – BaT-MS

Pour mieux comprendre les mécanismes à l'origine de la sclérose en plaques, nous avons étudié des échantillons de sang et de liquide entourant le cerveau et la moelle épinière (liquide céphalo-rachidien) prélevés chez des personnes au moment du diagnostic, avant qu'elles ne reçoivent un traitement. Grâce à des technologies d'analyse cellule par cellule, nous avons identifié les cellules immunitaires qui pénètrent dans le système nerveux et étudié comment elles communiquent entre elles. En parallèle, nous avons utilisé un modèle expérimental chez la souris reproduisant certaines caractéristiques de la maladie en modifiant de façon ciblée certaines cellules du système immunitaire. Enfin, nous avons confirmé plusieurs observations sur des cellules humaines cultivées en laboratoire, y compris des cellules d'origine intestinale. Ces approches complémentaires — humaines et murines — permettent de mieux comprendre les mécanismes responsables de la sclérose en plaques.

Trois découvertes marquantes ressortent du projet.

(i) Nous avons identifié une population de lymphocytes T dits « folliculaires régulateurs » (Tfr) qui, contrairement à ce que l'on pensait, favorise la migration des lymphocytes B vers le cerveau et aggrave la maladie chez la souris ; ce mécanisme repose sur une protéine de surface, S1PR2, qui pourrait devenir une nouvelle cible thérapeutique.

(ii) À l'inverse, l'intégration des signaux provenant d'une protéine naturelle, l'IL-2, dans les lymphocytes B les oriente vers un profil protecteur anti-inflammatoire.

(iii) Des lymphocytes B et T folliculaires d'origine intestinale, retrouvés dans le liquide céphalo-rachidien des patients, présentent des propriétés pro-inflammatoires particulières, plus marquées chez les patients ayant déjà connu plusieurs poussées, ce qui suggère un lien entre l'intestin et la sclérose en plaques.

Ces travaux ont donné lieu à deux publications internationales de premier plan (Science Translational Medicine, 2025 ; Immunity, 2026), un troisième manuscrit est en préparation, et une demande de brevet européen a été déposée sur l'utilisation des lymphocytes Tfr circulants comme marqueur prédictif d'activité de la maladie.

Ces résultats ouvrent plusieurs pistes concrètes. La fréquence des lymphocytes Tfr circulants pourrait devenir un biomarqueur d'activité de la sclérose en plaques, à valider sur des cohortes plus larges, et le blocage de la molécule S1PR2 une nouvelle piste thérapeutique pour limiter les poussées sans détruire l'ensemble des lymphocytes B. L'axe IL-2 suggère qu'il serait possible de renforcer, par exemple avec de l'IL-2 à faible dose, le compartiment de lymphocytes B protecteurs, une approche déjà testée dans d'autres maladies auto-immunes. Le rôle des cellules d'origine intestinale ouvre une piste de recherche sur le lien entre intestin et cerveau dans la sclérose en plaques, qui reste à approfondir. Les équipes du projet poursuivent leurs travaux pour affiner ces pistes et les rapprocher de la clinique, et continuent de partager leurs résultats avec les patients, notamment lors de la Journée des patients de la fondation France SEP et de la Journée du cerveau à Rennes.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune chronique du système nerveux central affectant plus de 2 millions de personnes à travers le monde. Quatre-vingt-dix pour cent de ces patients développent une forme initiale avec poussées (RR), inflammatoire, et plus de la moitié de ces patients développent 15 ans après le diagnostic une forme secondairement progressive invalidante (SP) pour laquelle aucun traitement n'est disponible. Les traitements actuels de la SEP sont efficaces à la phase inflammatoire de la maladie, mais n'ont pas/peu d'effet pour stopper la progression.
En raison du rôle démontré des lymphocytes T CD4 et B dans la physiopathologie de la SEP et dans l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), modèle murin de SEP, nous émettons l'hypothèse qu'une meilleure compréhension des évènements immuns à un stade précoce de la SEP RR pourrait identifier de nouvelles voies pour agir sur les mécanismes pathogéniques à un stade précoce et permettre d'éviter la transition vers une forme progressive.
Notre projet a pour but de réaliser une caractérisation fine de l'hétérogénéité fonctionnelle des lymphocytes T et B, ainsi que de leur dynamique de polarisation vers des profils pro- et anti-inflammatoires chez des patients SEP RR, concernant 3 domaines interconnectés que sont le dialogue T/B, l'origine tissulaire et l'environnement cytokinique (et plus spécialement en IL2). Un focus spécifique sera fait concernant les T folliculaires auxiliaires (Tfh) et les T folliculaires régulateurs (Tfr), cellules modulant les réponses cellulaires B. De plus, afin d'étudier la polarisation et les fonctions in vivo des sous-populations lymphocytaires B, Tfh et Tfr au diagnostic de la maladie, des études à l'aide de souris déficientes, ainsi que des cultures de cellules humaines ex vivo en organoïdes seront réalisées.