Les podosomes des mégacaryocytes sont-ils des cibles pertinentes dans la thrombocytopénie ? – MegaPod

Contexte. La thrombopénie correspond à une baisse de la numération plaquettaire exposant les patients à des risques hémorragiques. Il s'agit d'un problème clinique courant chez les patients traités par chimiothérapie. Les plaquettes sont produites par les mégacaryocytes (MK) dans la moelle osseuse. Une étape clé et encore mal comprise dans leur formation est le passage des MK au travers de la barrière des vaisseaux (intravasation), permettant la libération des plaquettes dans la circulation sanguine. L’exploration de l’intravasasion in vivo constitue encore aujourd’hui un véritable défi. Nous avons montré précédemment que l’intravasation des MKs implique une structure cellulaire particulière, que nous avons appelé PodoPZ, reposant sur la formation d’un réseau d’actomyosine organisé en podosomes interconnectés. Localisée dans la zone périphérique du MK, la PodoPZ est un site privilégié d'interactions avec le microenvironnement qui permet au MK de perforer l’endothélium en de multiples points de passage, sans endommager l’intégrité vasculaire. Cette nouvelle structure apparait aujourd’hui comme un acteur essentiel dans l’adaptation entre le compartiment de la moelle et la circulation sanguine.
Hypothèse centrale. Notre hypothèse est que la PodoPZ, en contrôlant l’intravasation des MKs, contribue à restaurer une numération plaquettaire normale après thrombopénie induite par les agents chimio-thérapeutiques (CIT).
Objectifs et approches. La réalisation de ce projet s'appuie sur un consortium solide ayant des expertises complémentaires en physiologie des mégacaryocytes et en biologie des podosomes. Il bénéficiera également d'une collaboration avec l'Université du Michigan pour les modèles génétiques murin.
L’objectif global du projet est d’étudier, sur le plan fonctionnel et moléculaire, la PodoPZ dans un contexte physiopathologique. En combinant des approches innovantes de génétique et d'imagerie à super-résolution dans des modèles murins de régénération de la moelle osseuse, nous déterminerons 1) comment les changements dans l'environnement de la moelle osseuse affectent le comportement de la PodoPZ dans le MK. Nous comparerons la situation physiologique à des modèles murins précliniques de thrombopénie induite par la chimiothérapie. Cette étude nous fournira des informations précieuses sur les propriétés structurales de la PodoPZ associées à la thrombocytopénie. 2) comment la PodoPZ contrôle le passage de la MK à travers l'endothélium (en dégradant la matrice extracellulaire, en appliquant des forces mécaniques, ou/et en permettant l’adhérence des MK à son environnement naturel ?) 3) quelles sont les voies de signalisation régulant de la PodoPZ. Pour cela, nous avons conçu un nouveau modèle 3D in vitro mimant l'espace confiné de la moelle osseuse afin de contrôler, maintenir et manipuler la dynamique du PodoPZ. Grâce à ce modèle in vitro, nous pourrons réaliser des approches omiques et biochimiques nécessaires à l'identification de mécanismes moléculaires spécifiques régulant le PodoPZ.
Les retombées du projet sont cognitives et cliniques. Il vise à faire progresser notre compréhension de l'étape mal caractérisée de l'intravasation des MKs et de sa régulation. Il ouvrira également de nouvelles perspectives en biologie cellulaire sur le mode de fonctionnement des podosomes dans d'autres tissus. Différentes cellules élaborent ces structures, notamment les macrophages et les ostéoclastes et, à ce jour, peu de données ont été publiées sur le podosome in vivo. Sur le plan clinique, il offrira la possibilité de cibler l'intravasation des MKs pour assurer la libération des plaquettes, plutôt que de stimuler la différenciation des MKs, offrant ainsi une méthode alternative de traitement de la thrombocytopénie.