CE14 - Physiologie et physiopathologie

implication du canal LRRC8 dans l'activation de l'inflammasome durant les pathologies articulaires micro-cristallines – CRYSTAL-in

Résumé de soumission

Des dépôts de cristaux d’urate et de pyrophosphate (MSU et CPP) dans les articulations sont responsables de la goutte et de la chondrocalcinose. Les réactions inflammatoires induites dans ces pathologies sont dues à l’activation des macrophages résidents qui libèrent des cytokines dont l’IL1?. La maturation de l’IL1? est médiée par un complexe multiprotéique, l’inflammasome NLRP3. Nous avons constaté que l'activation de NLRP3 par les cristaux dépend d’une régulation du volume cellulaire. La famille des protéines LRRC8 forment les principaux composants moléculaires du canal volume dépendant impliqué dans la régulation du volume. Nous avons découvert sur des macrophages en culture que LRRC8 jouait un rôle essentiel dans l’activation de l’inflammasome NRLP3 et la sécrétion d’IL1? à la suite de l’exposition à des cristaux (MSU/CPP). Parallèlement, nous avons observé sur des modèles inflammatoires murins que la modulation de la pression osmotique influence les processus inflammatoires induit par l’injection cristaux (inhibition par réduction de la pression osmotique). Nous supposons que LRRC8 contrôlent l’activation de NLRP3 induite par des cristaux grâce à la coïncidence de différents processus : variation intracellulaire Cl-/K+, modulation du stress oxydatif et la libération d'ATP extracellulaire (action purinergique paracrine).
Dans ce projet, nous évaluerons i) le rôle du canal LRRC8/VRAC dans l'activation de NLRP3, la sécrétion d’IL1? et le volume cellulaire en réponse aux cristaux, ii) la contribution de l’inactivation génique conditionnelle de LRRC8 dans un modèle murin d'inflammation à cristaux (souris CRX3CR1/LRRC8A) et iii) l’implication de ces mécanismes et de LRRC8 chez des patients souffrant de ces pathologies (collection de liquides synoviales) afin identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous étudierons les canaux LRRC8/VRAC avec une implication physiopathologique claire dans le contexte de l'inflammation induite par les cristaux.

Coordination du projet

Christophe Duranton (Laboratoire de Physio-Médecine Moléculaire)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IGF Institut de Génomique Fonctionnelle
LP2M Laboratoire de Physio-Médecine Moléculaire
BIOSCAR Biologie de l'os et du cartilage: régulations et ciblage thérapeutique

Aide de l'ANR 465 645 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2022 - 36 Mois

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