CE14 - Physiologie et physiopathologie

Stratégie bio-inspirée pour lutter contre l'atrophie musculaire: cibler la balance BMP/TGF-beta – B-STRONG

Résumé de soumission

Le projet B-STRONG vise à fournir de nouvelles armes dans la lutte contre l’atrophie musculaire humaine, un problème majeur de santé publique. En effet, la perte de muscle est associée à une réduction de l’autonomie des patients (sédentaires, mal nourris, âgés, ou souffrant de cachexie) et au développement d’une inflexibilité métabolique et d’une résistance à l’insuline. Jusqu’à présent, aucune stratégie thérapeutique ou préventive ne s’est avérée pleinement efficace pour prévenir ou guérir les personnes souffrant d’atrophie musculaire. Or, nos études antérieures chez l’ours brun, un modèle de résistance naturelle à l’atrophie musculaire pendant l’hibernation, ouvrent la voie à de nouvelles stratégies de recherche. A travers une approche bio-inspirée, B-STRONG propose de se concentrer sur le potentiel thérapeutique d’une modulation de la balance BMP/TGF-beta. Bien que les thérapies ciblant l’inhibition des effets délétères du TGF-beta soient nombreuses, la voie de signalisation BMP, inséparable de celle du TGF-beta, a été rarement ciblée à ce jour. Cependant, nos derniers résultats montrent que le maintien de la signalisation BMP et l’inhibition simultanée de la signalisation TGF-beta sont des caractéristiques essentielles de la préservation musculaire chez les ours bruns en hibernation, alors qu’il fait face à des conditions atrophiques (inactivité physique prolongée et jeûne total). Nous avions également montré précédemment que le sérum d’ours en hibernation a une forte activité anti-protéolytique lorsqu’il est appliqué sur des cellules musculaires humaines in vitro. Par conséquent, B-STRONG identifiera les composés sériques de l’ours qui sont à l’origine de la protection de la masse musculaire via la modulation de l’équilibre BMP/TGF-beta, et il déchiffrera les voies de signalisation impliquées. Tout d’abord, la signature moléculaire des effets du sérum d’ours sur les myotubes primaires humains sera établie. Des stratégies génétiques et pharmacologiques seront utilisées pour moduler les acteurs clés de ces voies. En parallèle, le sérum d’ours sera fractionné et les fractions seront criblées pour leur capacité à déclencher des changements dans l’équilibre BMP/TGF-beta dans les cellules humaines cultivées. Les fractions/composés sériques actifs de l’ours seront ainsi identifiés, puis évalués pour leur potentiel à prévenir ou à inverser une atrophie induite à l’aide de modèles de cellules musculaires in vitro. La capacité du composé/cible le plus prometteur à prévenir/inverser la perte musculaire sera explorée in vivo dans des modèles murins d’atrophie musculaire induite. Dans l’ensemble, le projet produira des connaissances scientifiques concernant la régulation de la masse musculaire et identifiera des fractions sériques actives d’ours et/ou des composés capables de contrôler la plasticité musculaire. Tous ces aspects seront d’un intérêt majeur pour les communautés scientifiques et médicales qui espèrent de nouveaux leviers pour lutter contre l’atrophie musculaire humaine. Pour atteindre ces objectifs, B-STRONG s’appuie sur 2 partenaires aux expertises complémentaires et internationalement reconnues dans leurs domaines respectifs, la chimie analytique appliquée aux adaptations animales à l’environnement et la physiopathologie et les mécanismes moléculaires de l’atrophie musculaire.

Coordination du projet

Fabrice BERTILE (Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IPHC Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien
UNH Unité de Nutrition Humaine

Aide de l'ANR 367 616 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2022 - 36 Mois

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