CE14 - Physiologie et physiopathologie

Role de la fonction transcriptionnelle de la parkine dans la neuroplasticité et la formation de mémoire dans la maladie d'Alzheimer – AlzParking

Résumé de soumission

L’étiologie de la maladie d’Alzheimer reste inconnue. Parmi de nombreuses hypothèses, celle de la cascade amyloïde a été très étudiée mais de nombreux essais cliniques centrés sur le peptide amyloïde ont échoué. Notre projet s’inscrit en dehors de cette hypothèse. Nous proposons que la parkine (PK), une protéine impliquée dans certaines formes de Parkinson, pourrait contrôler divers processus physiologiques majeurs, notamment la plasticité synaptique et la formation de la mémoire et que l’altération de ces fonctions pourraient expliquer plusieurs déficits observés dans la maladie d’Alzheimer (MA).
La PK est une E3-ubiquitine ligase. Nous avons établi pour la première fois que la PK pouvait aussi agir en tant que facteur de transcription (FT). Nous avons développé plusieurs constructions permettant le ciblage exclusif de la PK dans les compartiments cytosolique ou nucléaire. En accord avec notre hypothèse, nous avons montré que la PK régulait XBP1S, un FT impliqué dans le contrôle de la mémoire. De plus, nous avons établi, par transcriptomique, en comparant les cerveaux totaux de souris sauvages ou invalidées pour le gène codant pour la PK, que la PK endogène régulait des « synaptic activity-inducible immediate early genes », dont certains sont altérés concomitamment au déclin cognitif dans la MA.
Notre projet se propose de déterminer: 1) la contribution respective des fonctions E3-ligase et TF de la PK dans le contrôle de la neuroplasticité, ex vivo ; 2) les mécanismes moléculaires sous-tendant l’impact de la PK sur la modulation de certains « synaptic activity-inducible immediate early genes » ; 3) l’impact de la PK et de ces cibles transcriptionnelles sur le contrôle de la neuroplasticité dans des modèles animaux ‘’AD‘’; 4) l’évaluation des cibles de la PK dans des iPSCs et des fibroblastes de patients présentant un AD de type sporadique.
A la fin de ce projet, nous devrions avoir établi les contributions respectives des fonctions E3-ligase et facteur de transcription de la parkine dans le contrôle de la neuroplasticité et dans la formation de la mémoire et comment ceci pourrait être altéré dans la maladie d'Alzheimer.

Coordination du projet

Frederic Checler (Centre national de la recherche scientifique)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IPMC Centre national de la recherche scientifique

Aide de l'ANR 473 688 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2022 - 60 Mois

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