CE14 - Physiologie et physiopathologie

Une nouvelle voie thérapeutique des maladies rénales chroniques – STOP-CKD

Résumé de soumission

La maladie rénale chronique (MRC), un problème socio-économique majeur de santé publique, se caractérise par un déclin progressif de la fonction rénale jusqu'à l'insuffisance rénale terminale qui peut survenir indépendamment de la cause de la lésion rénale initiale, une fois qu'un nombre critique de néphrons a été perdu. Comprendre la physiopathologie de la progression de la MRC est donc une condition préalable au développement de stratégies préventives efficaces.

Les voies de signalisation impliquées dans la progression de la MRC sont encore mal connues. Parmi les candidats possibles, la voie de l'EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) pourrait jouer un rôle. Cependant, bien qu'il ait été démontré que son inhibition pharmacologique ralentit la progression de la MRC dans les études précliniques, son extension à l'homme n'est pas évidente en raison des effets secondaires indésirables. Pour contourner ce problème, nous avons, au cours des dernières années, concentré nos efforts sur l'identification des médiateurs critiques de la voie de l'EGFR qui pourraient être plus sûrs en tant que médicaments. Nos résultats récents indiquent que la nature du ligand, en particulier l'EGF et le TGF-?, détermine le sort des reins vers la compensation ou la détérioration lors d’une MRC. De façon intéressante, nous avons identifié une kinase (kinase 1), sélectivement recrutée par l'EGFR lors de la stimulation par le TGF-?, dont nous avons montré qu'elle médiait l'effet délétère du TGF-?, en favorisant le clivage et la translocation nucléaire du domaine intracellulaire de CD44. Plus important encore, une étude pilote a indiqué que l'utilisation d'un inhibiteur de la kinase 1 prévient le développement des lésions après une néphrectomie subtotale.

Nous avons donc émis l'hypothèse que l'inhibition de cette voie devrait prévenir le développement des lésions rénales au cours de la MRC en contournant les effets indésirables de l'inhibition de l'EGFR.

On sait très peu de choses sur les voies moléculaires qui agissent en aval de la kinase 1. Les objectifs de notre projet sont :

1) caractériser les voies de signalisation et les réseaux génétiques qui médient l'effet délétère de la kinase 1 pendant la progression de la MRC. Nous identifierons les phospho-cibles de la kinase 1, ainsi que ses partenaires. En parallèle, grâce à des expériences RNAseq et CHIPseq, nous identifierons les réseaux génétiques déclenchés par la kinase 1.

2) étudier la capacité de l'inhibiteur de la kinase 1 à atténuer le processus de détérioration rénale dans trois modèles précliniques de souris avec une MRC : (i) le modèle de néphrectomie subtotale (excision de 75 % de la masse rénale totale) ; (ii) le modèle de néphropathie diabétique (souris transgéniques BTBR ob/ob), et (iii) le modèle de maladie d'Alport (souris transgéniques Col4a3). L'impact sur la fonction rénale (DFG mesuré par voie transdermique) et la morphologie rénale sera étudié.

3) étendre nos résultats expérimentaux à l'homme en étudiant l'activation de la voie de la kinase 1 dans des échantillons humains de CKD. Des biopsies rénales de patients atteints de MRC de différentes étiologies seront étudiées. En parallèle, nous déterminerons si l'excrétion urinaire de CD44, une cible en aval de la kinase 1, peut prédire la progression de la MRC.

Ce projet de recherche est basé sur une approche multidisciplinaire qui implique la biologie cellulaire, la transcriptomique, la protéomique et des études pharmacologiques pour améliorer notre connaissance des pathogénèses complexes de la progression de la MRC. Les résultats de ce projet de recherche devraient fournir une nouvelle option thérapeutique, à savoir l'inhibition de la Kinase 1, capable de ralentir la progression de l'IRC et donc d'améliorer la prise en charge des patients atteints de MRC.

Coordination du projet

Fabiola TERZI (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSERM - UMR 1151 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
INSERM - UMR 1151 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale

Aide de l'ANR 539 461 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2022 - 42 Mois

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