CE14 - Physiologie et physiopathologie

Rôle du Récepteur aux produits de la glycation avancée (RAGE) et impact thérapeutique de son inhibition dans le vieillissement rénal – RAG-IREA

Résumé de soumission

L'incidence croissante de l’insuffisance rénale chronique et la durée de vie insuffisante des greffons rénaux soulignent l’enjeu majeur du vieillissement rénal, dont le processus est médié par le développement de lésions vasculaires. Le rôle du récepteur aux produits de la glycation avancée (RAGE) est largement suspecté, cependant les mécanismes moléculaires doivent être clarifié et l'impact des thérapeutiques anti-RAGE reste à démontrer.

Dans ce projet, RAGE, ses ligands et voies de signalisation seront étudiés en condition de vieillissement vasculaire à partir de biopsies rénales issues de cohortes de patients pertinentes (rein natif>70ans, greffons avec lésions vasculaires liées au vieillissement). Dans le but de focaliser l’analyse sur le compartiment vasculaire, nous réaliserons une étude par single nuclei RNAseq ciblés sur les nuclei endothéliaux, et évaluerons ainsi la place du RAGE et ses connexions avec les autres voies du vieillissement vasculaire rénal chez l’homme.

Les mécanismes liant RAGE à l'inflammaging seront clarifiés à l’aide d’un modèle murin de souris littermates WT ou RAGE-/- menées jusqu’à l’âge de 20 mois (vieillissement rénal physiologique) et d’un modèle de cellules endothéliales glomérulaires sénescentes (sénescence réplicative). Nous ciblerons en particulier le système du complément, dont l’activation est impliquée dans l’inflammaging mais dont les liens possibles avec RAGE reste imprécis. De plus, nous étudierons la dysfonction mitochondriale, l'inflammation bas-grade, le stress oxydatif, la sénescence cellulaire et analyserons la corrélation entre ces différents marqueurs, connus pour être influencés par RAGE, et le vieillissement rénal et vasculaire. Nous déterminerons ensuite dans nos modèles l'impact thérapeutique de l'inhibition de RAGE, en utilisant notamment un nouvel antagoniste de RAGE développé par notre équipe.

Ce projet vise ainsi à mieux comprendre la physiopathologie du vieillissement rénal et constituera, le cas échéant, une ouverture vers l'évaluation clinique des antagonistes de RAGE dans la prévention du vieillissement rénal.

Coordination du projet

Marie Frimat (Université de Lille)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Université de Lille

Aide de l'ANR 312 830 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2022 - 36 Mois

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