CE14 - Physiologie et physiopathologie

Le réseau de cellules thyréotropes "caméléon" : une unité cachée du contrôle de la thyroïde – Chameleon

Résumé de soumission

Un défaut en hormones thyroïdiennes (TH) est une maladie endocrinienne fréquente (3,8% en Europe) à plus forte prévalence chez la femme que chez l’homme (environ 10/1 en France). Bien que le dosage de l’hormone TSH sert de diagnostic des dysthyroïdies, le fonctionnement des cellules thyréotropes sécrétant la TSH (type cellulaire endocrine le plus rare de l’hypophyse) et leur plasticité lors de la maladie restent un mystère. C’est notamment le cas lors de la relation non linéaire entre les taux de TSH et de TH lors d’une hypothyroïdie. Nos données préliminaires ont permis de valider le modèle murin pour l’étude de ces cellules thyréotropes et de leurs réponses lors d’une hypothyroïdie et nous proposons d’identifier la logique de la plasticité fonctionnelle des cellules thyréotropes lors de cette relation TSH-TH. Nous allons explorer la corrélation entre la dynamique de signaux de transduction de ces cellules et les taux de TSH et de TH et ce, directement dans des souris libres de leurs mouvements qui seront leurs propres contrôles lors des réponses à une induction d’hypothyroïdie. En outre, nous avons découvert, chez l’adulte, des cellules thyréotropes sécrétant la TSH et d’autres ne sécrétant pas la TSH, dites de « réserve », qui ont la capacité de changer de phénotype en fonction de la demande (comme un caméléon le fait). Ces cellules thyréotropes sont organisées comme un réseau fonctionnel composite dans lequel les deux sous-populations communiquent entre elles in vivo et ce, indépendamment des neurohormones (TRH) provenant du cerveau. De manière particulièrement remarquable, ce réseau thyréotrope composite peut anticiper des demandes imprévisibles de la thyroïde, car il présente une robustesse et une modularité des signaux de transduction cellulaire et de la masse cellulaire en réponse à une carence en iode, la plus ancienne pathologie thyroïdienne identifiée chez l'homme et la principale cause d'hypothyroïdie dans le monde. Sur la base de l'expertise complémentaire de notre consortium au sein d'un même institut et d'expériences pilotes communes, nous allons maintenant combiner des études longitudinales d'imagerie in vivo à la résolution cellulaire avec une analyse transcriptomique (single-nuclei RNA-Seq), et ensuite manipuler sélectivement des gènes candidats (CRISPR-Cas9) pour définir ces sous-populations de cellules thyréotropes, leurs fonctionnements en réseau, leurs altérations lors de l’hypothyroïdie. La comparaison de l’identité et du fonctionnement de ces sous-populations en fonction du sexe de l’animal nous permettra de clarifier le fonctionnement sexuellement dimorphe de l'axe thyroïdien et sa susceptibilité à la dérégulation. Ceci sera étudié à des étapes clé de l'induction de l'hypothyroïdie, notamment dans la gamme physiologique étroite de sécrétion de TSH caractéristique d’un individu, avant le début de l'hypothyroïdie. Ce projet devrait pouvoir faire la lumière sur cette organisation fonctionnelle jusqu’alors cachée des cellules thyréotropes et potentiellement d’identifier de nouveaux facteurs permettant d’optimiser la prise en charge de patients hypothyroïdiens, notamment chez les femmes. Enfin, notre projet débouchera sur la création de banques de données génomiques et fonctionnelles, de tissus et d'échantillons sanguins, qui seront utilisables pour d'autres études sur les endocrinopathies thyroïdiennes et certainement d'autres maladies endocriniennes.

Coordination du projet

Patrice Mollard (Centre national de la recherche scientifique)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IGF Centre national de la recherche scientifique
IGF Institut de Génomique Fonctionnelle

Aide de l'ANR 446 361 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2022 - 36 Mois

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