Détection de nanotopographies par les macrophages – NanoTopoAdhesion

Les macrophages sont présents dans tous les tissus où ils assurent l'homéostasie et l'immuno-surveillance. Cependant, lorsque leur infiltration est dérégulée, ils favorisent la progression de plusieurs pathologies dont les inflammations chroniques et le cancer, et il est devenu important de mieux comprendre quels sont les mécanismes moléculaires impliqués dans leur infiltration tissulaire. Les podosomes sont des structures d'adhérence des macrophages dédiées à la protéolyse de la matrice extracellulaire, qui apparaissent comme des cibles spécifiques pour limiter l'infiltration tissulaire des macrophages. Nous les avons récemment abordés sous l'angle original de leur mécanique et avons commencé à révéler les mécanismes impliqués dans leur capacité à sonder la rigidité de leur environnement. En effet, les podosomes sont non seulement capables de détecter la composition et la rigidité de l'environnement extracellulaire, mais également sa topographie. Cependant, le mécanisme moléculaire permettant cette capacité reste totalement inconnu.

Nous venons de développer un procédé original permettant la fabrication de topographies de verre nanométriques, et nos résultats préliminaires suggèrent que les podosomes détectent des topographies de quelques nanomètres seulement, c'est-à-dire à l'échelle moléculaire. Nous avons donc maintenant la possibilité de résoudre les mécanismes moléculaires responsables de ce phénomène. Nous proposons de décrypter l'implication de la courbure membranaire et des protéines à domaine BAR in cellulo et in vitro, et déterminerons si les nano-topographies constituent des barrières de diffusion pour les intégrines, conduisant à leur activation et à la formation de podosomes. Basé sur des techniques de pointe d’ingéniérie et d'imagerie, ce projet apportera un éclairage nouveau sur les fonctions des podosomes et pourra ainsi ouvrir des perspectives thérapeutiques originales dans le cadre de pathologies où le recrutement des macrophages est délétère.