Stœchiométrie des récepteurs ionotropes : régulation et pathologie – RESTOICH

Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (RAChs) sont des récepteurs-canaux impliqués dans la transmission synaptique à la jonction neuromusculaire (JNM) et dans le cerveau. Ces récepteurs sont des complexes multimériques présentant une grande diversité de combinaisons de sous-unités ayant des propriétés pharmacologiques et fonctionnelles différentes. Le contrôle de la stœchiométrie des RAChs nécessite diverses étapes, de l'assemblage des sous-unités dans le réticulum endoplasmique au trafic vers la membrane cellulaire. La régulation de ces mécanismes est mal connue, cependant leur dysfonctionnement est à l'origine de syndromes myasténiques, de maladies neuropsychiatriques et de l'addiction à la nicotine. J'ai décidé d’identifier les facteurs et mécanismes qui contrôlent la composition des RAChs et d’étudier leur implication dans les maladies neuromusculaires. Les RAChs étant extrêmement conservés au cours de l'évolution, je propose d'aborder cette question d'abord en utilisant le nématode C. elegans. Sur la base de ma récente découverte de l'existence d'une diversité imprévue de la composition des RAChs à la JNM de C. elegans, j'ai développé une stratégie génétique innovante pour identifier les mécanismes contrôlant la stœchiométrie des récepteurs. Je testerai ensuite la conservation évolutive de ces mécanismes dans des lignées de cellules humaines musculaires et neuronales par édition du génome par CRISPR/Cas9. De plus, les systèmes que je développerai fourniront des pipelines efficaces pour analyser l'impact des polymorphismes génétiques identifiés chez les patients souffrant de maladies neuromusculaires et neuropsychiatriques. Cette partie du projet sera essentielle pour l'évaluation des corrélations génotype-phénotype et à des fins de diagnostic. Au total, ma stratégie multi-systèmes permettra d'identifier de nouveaux gènes et mécanismes impliqués dans l'assemblage des récepteurs-canaux dans des conditions normales et pathologiques.