Contrôle du stress mitochondrial dans le muscle squelettique par l'axe OMA1-DELE1-HRI – MITOCISR

Les mitochondries sont des organites qui forment le noyau du métabolisme énergétique mais elles sont également impliquées dans la régulation du métabolisme intermédiaire, l'apoptose, l'immunité innée et la régulation calcique. Des défauts dans les protéines mitochondriales et/ou un dysfonctionnement mitochondrial affectant le système musculaire, métabolique, neurologique ou immunitaire sont responsables de nombreuses pathologies chez l’homme. Les cellules doivent donc s'adapter rapidement aux stress environnementaux qui affectent la fonction mitochondriale. De fait, différentes formes de communication mitonucléaire sont impliquées dans les modifications de l'expression des protéines codées à la fois par les génomes mitochondriaux et nucléaires en réponse à divers facteurs de stress ou pour préserver l'homéostasie. Récemment, il a été rapporté qu'un axe OMA1-DELE1-HRI est impliqué dans l'initiation d'une réponse intégrée au stress (RIS) après un stress mitochondrial, pour permettre l'expression de gènes cytoprotecteurs spécifiques qui reprogramment et renouvellent le métabolisme cellulaire vers la synthèse des principaux métabolites. Cependant, cet axe OMA1-DELE1-HRI n'a été exploré que dans des lignées en culture qui utilisent principalement la glycolyse plutôt que les mitochondries pour produire de l'énergie contrairement aux tissus tels que les muscles où la production d'énergie dépend largement des mitochondries. Il existe donc un besoin urgent d'explorer le rôle physiologique de cet axe OMA1-DELE1-HRI dans la RIS médiée par les mitochondries in vivo, notamment dans le muscle, et de mieux caractériser ses modes spécifiques de régulation et d'activation. C'est ce que nous proposons de réaliser dans ce projet. Ainsi, nos résultats fourniront de nouvelles informations sur les mécanismes impliqués dans la restauration de l'homéostasie cellulaire suite à un stress mitochondrial.