Comprendre comment les organelles sans membrane sont coordonnés pour bâtir les cellules multiciliées – PHACIL

Les cellules multiciliées (MCC) abritent de nombreux cils, battant de manière coordonnée pour générer des flux de fluides biologiques. Chez l'homme, des mutations dans des gènes de la biogénèse des MCCs provoquent de graves syndromes respiratoires et de fertilité héréditaires. Nous proposons ici d’étudier le rôle des mécanismes de transition de phase dans le contrôle du nombre et de la longueur des cils des MCCs deux paramètres essentiels pour l’émergence de la fonction physiologique. Au cours de la différenciation des MCCs, plusieurs organelles non membranaires (MLOs) ont été décrits mais la façon dont la MCC coordonne ces organelles ainsi que leur rôle fonctionnel reste à découvrir. La séparation de phases est apparue au cours des dix dernières années pour expliquer la formation des MLOs. Pour sonder l’implication des MLOs dans la biologie des MCCs, nous avons appliqué deux inhibiteurs spécifiques de Dyrk3 - une kinase connue pour moduler la transition de phase - à différents stades de la différenciation des MCCs. Une application précoce empêche totalement la ciliogenèse, alors qu’une application tardive entraîne une hétérogénéité de la taille des cils. Dans les deux cas, une caractérisation plus poussée a révélé des condensats aberrants de PCM1, une protéine ayant des propriétés de transition de phase associée aux MCCs. Ces résultats originaux, montrent que les MLOs ont des fonctions fondamentales dans la différenciation des MCCs et identifient la kinase Dyrk3 comme un modulateur clé de ces fonctions. Dans le projet PHACIL, nous proposons de combiner des approches de microscopie et proteomique avancée avec analyses fonctionnelles pour explorer plus comment les MCCs modulent les mécanismes de transition de phase pour contrôler la taille de leurs composants. Les résultats qui seront obtenus devraient apporter un nouvel éclairage sur la compartimentation et le dimensionnement, deux propriétés fondamentales régulant les systèmes biologiques.