Rôle de la signalisation H2O2 dans le maintien de la niche des cellules souches et dans le contrôle de la différenciation cellulaire. – ROXStem

La signalisation par les molécules Redox, en particulier par le H2O2, apparaît comme un acteur physiologique critique dans la biologie des cellules souches, contrôlant l'équilibre entre leur prolifération et leur différenciation. Dans le cadre de cette étude, nous proposons que les espèces réactives de l’oxygène (ERO) agissent comme un "rhéostat des cellules souches", coordonnant les signaux extrinsèques et les réponses cellulaires aux programmes intrinsèques. Nous émettons l’hypothèse que par la régulation des molécules redox, les cellules souches contrôlent leur destin tout en se protégeant du stress oxydatif et en assurant l'homéostasie des tissus. Sur la base de nos résultats publiés et de nos récentes découvertes, nous disséquerons le rôle et le mécanisme d'action de la signalisation Redox, qui assure la défense anti-oxydative, dans les décisions relatives au destin des cellules souches. Nous analyserons deux populations de cellules souches tissulaires spécifiques, dans la rétine et l'épithélium intestinal, et évaluerons la conservation de nos résultats dans des systèmes modèles complémentaires, de la larve du poisson zèbre aux organoïdes intestinaux et rétiniens murins et humains.

En combinant un ensemble d'approches interdisciplinaires, nous poursuivrons trois objectifs complémentaires :

i) Disséquer les mécanismes moléculaires activant (et activés par) la signalisation H2O2 dans la rétine du poisson zèbre. Nous étudierons également la possible conservation de ces mécanismes chez l'homme, en analysant les tissus de la rétine embryonnaire et des organoïdes rétiniens dérivés d’iPSC humaines.

ii) Explorer le rôle de la signalisation Redox dans le maintien d'un tissu à renouvellement rapide comme l'intestin du poisson zèbre, où la niche de cellules souches est activement régulée tout au long de la vie. Soutenus par des résultats préliminaires montrant la forte expression d'enzymes modulant la signalisation Redox dans l'intestin, nous allons étendre nos observations dans la rétine à l'épithélium intestinal chez le poisson zèbre.

iii) Tester l'hypothèse selon laquelle la signalisation H2O2 est fonctionnellement conservée chez les poissons et les mammifères, et participe ainsi à l'interaction complexe entre la prolifération, la migration, la différenciation, l'adhésion et la mort des cellules souches intestinales murines. D'un point de vue mécanistique, étant donné que la signalisation Notch contrôle le destin des cellules souches intestinales à la fois chez les poissons et chez les mammifères, nous étudierons si le H2O2 et des changements du potentiel redox ont un impact sur l'activation de Notch.

En combinant l’imagerie fonctionnelle in vivo et le time-lapse dans des organoïdes avec la transcriptomique et la protéomique de cellules uniques ainsi que des approches génétiques, ce projet aura un impact conséquent sur notre compréhension actuelle du contrôle du destin des cellules souches et du maintien de leur niche par la signalisation Redox.

Notre projet devrait aboutir à l’identification des processus moléculaires par lesquels la signalisation H2O2 contrôle les décisions relatives au destin de différents types de cellules souches.

Déceler les similitudes et les différences du rôle de la signalisation redox dans la formation de la niche des cellules souches dans différents tissus et espèces vertébrées sera pertinent non seulement dans le contexte de différenciation de cellules souches de la rétine des poissons, mais devraient aussi avoir des répercussions importantes pour notre compréhension des mécanismes généraux qui gouvernent la différenciation des cellules souches par le stress oxydatif pendant la formation et l’homéostasie adulte de tissus.