Implication de l’arginine methyltransferase PRMT5 dans la résistance à la chimiothérapie induite par les glucocorticoïdes dans les cancers du sein triple-négatives – AGIRinTNBC

Parmi les différents sous-types de tumeurs mammaires, les tumeurs triples négatives (TNBC : ER?-, PR-, HER2-) sont les plus agressives et les options thérapeutiques sont limitées. Les patientes sont traitées par chimiothérapie conventionnelle et les rechutes sont fréquentes du fait de résistance. Les glucocorticoïdes (GCs) synthétiques sont utilisés en routine pour limiter les effets indésirables. Cependant, récemment, le récepteur aux glucocorticoïdes (GR) a été impliqué dans la tumorigenèse mammaire des TNBC, notamment dans la formation de métastases et la résistance à la chimiothérapie. Etant donnée qu’il n’est pas possible de cibler directement l’activité de GR du fait de ses effets pléiotropiques sur l’homéostasie cellulaire, nous proposons de déchiffrer les mécanismes moléculaires associés avec les effets délétaires de GR tout en préservant les effets bénéfiques des GCs.
GR est un récepteur aux hormones stéroïdiennes régulant la transcription de ses gènes cibles après le recrutement de protéines corégulatrices sur l’ADN. L’action des corégulateurs et leurs récepteurs est gène spécifique et leur activité est finement régulée par des modifications post-traductionnelles (PTM). Dans ce contexte, nous avons identifié que l’arginine méthyltransférase PRMT5 méthyle GR et que cela est associé avec la résistance à la chimiothérapie induite par les GCs dans les TNBCs. L’objectif du projet est d’identifier par quels mécanismes PRMT5 contribue aux effets protecteurs des GCs à la chimiothérapie, autour de 3 axes afin de déterminer : (1) l’impact de la méthylation de GR sur son activité transcriptionnelle, (2) les mécanismes impliquant PRMT5 dans la résistance à la chimiothérapie induite par les GCs, et (3) les marqueurs prédictifs de résistance à la chimiothérapie associés aux GCs. Ce travail nous permettra de mieux comprendre la signalisation de GR dans les TNBC et fournira des bases moléculaires à de futures études translationnelles autour des corégulateurs de GR.