Mécanisme de signalisation lysosomale par un transcepteur d'acides aminés – LYSOSIG

Outre leur rôle dans la dégradation des macromolécules et organites, les lysosomes agissent comme des centres de signalisation qui détectent et transduisent des signaux internes, tels que les niveaux d’acides aminés, pour coordonner des réponses cellulaires. Un exemple bien caractérisé est l'activation du complexe protéine kinase mTORC1, un régulateur maître de la croissance cellulaire, à la surface des lysosomes par les acides aminés. Un autre complexe formé par les protéines C9orf72, SMCR8 et WDR41 (complexe CSW), qui agit comme une GAP (GTPase-activating protein) vis-à-vis de petites GTPases, est recruté sur les lysosomes lors d’une carence en acides aminés. Son récepteur lysosomal est la protéine à motifs « PQ loop » PQLC2, qui sert aussi de transporteur lysosomal d’acides aminés cationiques. PQLC2 a ainsi une double fonction de transporteur et récepteur : il agit comme un « transcepteur ». Le complexe CSW a été impliqué dans des maladies neurodégénératives. Cependant, son rôle biologique reste mal caractérisé.
Dans ce projet, nous utiliserons des techniques biochimiques, spectroscopiques, électrophysiologiques et de biologie cellulaire appliquées à des protéines purifiées, des systèmes reconstitués et des cellules vivantes pour caractériser l’articulation entre les fonctions de transport et de signalisation de PQLC2. Bien que les premiers transcepteurs aient été découverts chez la levure il y a vingt ans, ces protéines hybrides restent peu étudiées. Le mécanisme de transcepteur, selon lequel les transitions structurales d’accès alterné des transporteurs membranaires peuvent servir à transduire des signaux, reste un concept directeur plutôt qu'un mécanisme bien établi. Notre proposition vise à combler cette lacune en déterminant le mécanisme moléculaire d’un transcepteur d'acides aminés d’intérêt clinique.