Inhibiteurs de la N7-méthyltransférase du SARS-CoV-2: une cible thérapeutique inhabituelle contre le COVID-19 – MetInCoV

L'urgence sanitaire provoquée par la pandémie de Covid-19 met en évidence la nécessité d'identifier des traitements efficaces contre le coronavirus SARS-CoV-2. Les premiers essais cliniques ont testé des médicaments existant pour d’autres pathologies, qui montrent des effets anti-SARS-CoV-2 prometteurs en cultures cellulaires. Bien que plus de 2400 essais cliniques soient déjà en cours, le nombre réel de composés testés est encore limité à environ 20, seuls ou utilisés en combinaison de plusieurs composés. De plus, les connaissances sur leur mode d'action sont actuellement insuffisantes. Surtout, des efforts devraient également être faits pour tester de nouveaux composés et stratégies avec un mode d'action documenté contre le SARS-CoV-2. La découverte d'inhibiteurs antiviraux puissants et spécifiques pour lutter contre cette épidémie massive est une priorité de recherche urgente. L'approche multidisciplinaire que nous proposons dans ce projet qui associe conception moléculaire, synthèse chimique et tests in vitro robustes accélérera le développement de nouvelles molécules antivirales ciblant une activité enzymatique originale.

Les enzymes impliquées dans le processus de coiffage des ARN viraux et plus particulièrement les ARN N7- ou 2-O-méthyltransférases (MTases) sont désormais des cibles potentielles reconnues valides pour la chimiothérapie antivirale. En effet, les N7- et 2-O-méthylations de la coiffe d'ARN viral sont des événements clés de l'infection virale car leur inhibition pourrait limiter la synthèse des protéines virales et favoriser l'élimination du virus par stimulation de la réponse immunitaire. Peu d'inhibiteurs de MTases virales ont été développés jusqu'à présent, mais les analogues mimes de la S-adénosyl méthionine agissant comme compétiteurs du co-substrat des MTases méritent une attention particulière. Le manque d’inhibiteurs spécifiques de MTases virales constitue un défi stimulant pour chercher de nouvelles thérapies antivirales mais également pour étudier le fonctionnement de ces enzymes.

Le projet s'inscrit dans la physio-pathogenèse du COVID-19 avec le développement de nouveaux antiviraux nucléosidiques contre la cible moléculaire attractive mais moins explorée: la N7-MTase nsp14 de SARS-CoV-2. Les nouveaux composés à synthétiser ont été conçus et optimisés à partir d’analogues de la SAM obtenus précédemment et présentant une inhibition efficace et spécifique dans la gamme du submicromolaire contre l’enzyme nsp14 du SARS-CoV. De plus, plusieurs composés ont montré une activité inhibitrice notable (EC50 = 25 microM) dans les cellules VeroE6 infectées par le SARS-CoV-2 et ce, avec une faible cytotoxicité (CC50 > 100 microM). Ces premiers résultats prometteurs nous incitent à développer la série des composés les plus actifs. Le « docking » moléculaire et les conclusions précédentes sont utiles pour la conception de nouveaux analogues nucléosidiques de la SAM. Des tests de criblage enzymatiques et cellulaires seront effectués pour valider les molécules candidates contre le SARS-CoV-2. Notre approche est originale, car la cible moléculaire (nsp14) est une cible inhabituelle et originale par rapport à l'ARN polymérase de SARS-CoV-2 largement ciblée (nsp12). De plus, notre approche est basée sur des résultats solides et récents obtenus sur la N7-MTase de SARS-CoV et ainsi le mode d'action des composés antiviraux potentiels est déjà évalué.