Interrelation entre les produits de glycation de la dopamine et sur le système de réparation DJ1/PARK7. – ADTIQ-PARK

La glycation est la formation non-enzymatique d’une liaison covalente entre des réducteurs endogènes dérivés du glucose (comme le méthylglyoxal, MGO) et certains constituants des biomolécules (ADN, protéines et métabolites). Le MGO est un composé dicarbonylé hautement réactif vis-à-vis des groupements nucléophiles présents au sein des macromolécules biologiques (essentiellement les amines -NH2 et les thiols -SH). Les premiers intermédiaires de glycation (aminocarbinol et hémithioacétal) ne sont pas stables et évoluent rapidement vers des composés plus complexes appelés produits terminaux de la glycation (plus de 800 produits identifiés), plus connus en anglais sous l’acronyme AGEs pour « Advanced Glycation End-products ». La glycation de l'ADN est associée à une augmentation des mutations et des ruptures de brins d'ADN, et à une cytotoxicité, tandis que la glycation des protéines entraîne les complications du diabète et du vieillissement. Ainsi, la glycation est une source importante de dommages aux protéines et à l'ADN in vivo.

Nous avons récemment montré que la protéine Park7/DJ-1 est une déglycase qui répare les biomolécules glyquées en agissant sur les tous premiers produits de la glycation. DJ-1 joue, ainsi, un rôle majeur dans les processus d’anti-glycation et dans la prévention de la formation des produits terminaux de la glycation. De plus, des mutations du gène PARK7 sont associées à la maladie de Parkinson et la glycation semble être un processus important dans cette maladie, ainsi que chez les diabétiques. Alors que beaucoup d’études ont été réalisées sur les processus de glycation des macromolécules et l’implication des AGEs dans les processus physiopathologiques tels que le vieillissement, les maladies neurodégénératives et le diabète, très peu de données sont disponibles concernant la glycation des métabolites, bien qu’ils soient souvent particulièrement nucléophiles. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés aux neurotransmetteurs et plus particulièrement à l’un d’entre eux qui présente un intérêt majeur dans le contexte de la maladie de Parkinson, la dopamine. En effet, le MGO réagit avec la dopamine pour former une tétrahydroisoquinoléine appelée ADTIQ, toxique pour les neurones et découverte également dans le cerveau de patients parkinsoniens.

Le projet ADTIQPARK vise à comprendre l'interrelation entre l'ADTIQ et la protéine DJ-1 (Park7), l'enzyme majeure du système de réparation de la glycation, dans le but notamment de mieux comprendre le rôle de la glycation des neurotransmetteurs. Des données préliminaires in vitro très récentes de notre équipe suggèrent en effet que l'ADTIQ inhibe l'activité DJ-1 recombinante et que réciproquement DJ-1 inhibe la formation d'ADTIQ.

Dans le projet ADTIQPARK, nous étudierons la glycation de la dopamine et l'interrelation du ou des produits de glycation dérivés avec DJ-1 dans les modèles drosophile et souris. Nous répondrons successivement aux questions suivantes :
• DJ-1 peut-il contrôler la formation d'ADTIQ in vitro et son accumulation in vivo, et l'ADTIQ peut-il contrôler l'activité de DJ-1 in vitro et in vivo ?
• L’accumulation de ADTIQ contribue-t-elle au vieillissement et à la neurodégénérescence liée à la maladie de Parkinson in vivo ?

Pour cela, nous souhaitons associer les expertises complémentaires des équipes de Julien Dairou (Université de Paris) et Serge Birman (ESPCI Paris, Université PSL), et de leur collaborateur, le Pr Tiago Outeiro (au Centre Médical Universitaire de Göttingen, en Allemagne) pour étudier plus en profondeur les effets de l'ADTIQ sur le système de réparation de la glycation et les effets réciproques de DJ-1 sur la formation et les effets neurotoxiques de l'ADTIQ. Nous espérons avec ce programme interdisciplinaire mieux comprendre le rôle de la glycation des neurotransmetteurs, en particulier de la dopamine, dans les processus physiopathologiques tels que le vieillissement, l'hyperglycémie ou la maladie de Parkinson.