Modèles conjoints pour l'épidémiologie et la recherche clinique – JMECR

Ce projet vise à développer des outils statistiques et logiciels nécessaires à l’étude de l’association entre l’évolution et la variabilité de variables dépendantes du temps et le risque d’événements de santé. Ces outils permettront, d’une part, de préciser le rôle de facteurs de risque qui pourront être la cible de campagnes de prévention ultérieures et, d’autre part, de proposer des outils de prédiction dynamique du risque de ces événements basés sur des mesures répétées de facteurs de risque ou marqueurs biologiques dépendants du temps. Ces outils de prédiction sont essentiels au développement actuel de la médecine prédictive et personnalisée car la prise en compte de l’évolution des marqueurs permet d’atteindre d’excellentes capacités prédictives et la prédiction peut être mise à jour à chaque nouveau temps de mesure.
Ces outils sont basés sur la modélisation conjointe de l’évolution des marqueurs et du risque de l’événement en combinant des modèles mixtes et des modèles de survie. La mise à disposition récente de logiciels libres a facilité la diffusion de ces modèles. Cependant de nombreux challenges existent encore pour permettre d’évaluer de nouvelles hypothèses de recherche clinique et développer des modèles de prédiction plus performants.
En premier lieu, les modèles disponibles ne permettent pas (ou avec de fortes contraintes) d’étudier l’impact de la variabilité des marqueurs sur le risque de l’événement. Nous développerons deux approches pour répondre à cette question : (i) des modèles conjoints incluant une modélisation de la variance individuelle du marqueur longitudinal et permettant de mesurer l’association entre cette variance et le risque d’événement clinique, (ii) une modélisation conjointe du risque et de l’évolution de la distance interquartiles du marqueur comme mesure alternative de la dispersion. La régression quantile est bien adaptée aux données quantitatives non-Gaussiennes (notamment asymétrique). Des logiciels libres seront développés pour mettre ces méthodes à disposition de la communauté scientifique. Ils seront adaptés au traitement des risques compétitifs (décès d’une autre cause par exemple) et de la censure par intervalle (incertitude sur la date d’apparition de l’événement).
D’autre part, la prise en compte de multiples prédicteurs permet de concevoir des modèles de prédiction individuelle très précis. Cependant, l’estimation des modèles conjoints incluant de multiples marqueurs longitudinaux pose d’intenses problèmes numériques et demande des temps de calcul prohibitifs. Dans ce projet, nous développerons une méthode de calcul des prédictions du risque à partir de multiples marqueurs longitudinaux en combinant les probabilités prédites à partir de plusieurs modèles conjoints n’incluant chacun qu’un seul marqueur. Cette approche sera comparée aux approximations existantes pour réaliser des prédictions à partir de multiples marqueurs longitudinaux.
Le premier volet du projet est motivé par l'étude du risque d'accident vasculaire cérébral, de démence et de vasospasme cérébral après une hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA), associé à la variabilité de la pression artérielle. Le second est motivé par le développement d'un outil de prédiction du risque de vasospasme post HSA à partir des mesures répétées de multiples marqueurs biologiques collectés en unité de soins intensifs. Ces analyses seront réalisées à partir de deux grands essais cliniques internationaux, une grande cohorte française en population et une base de données hospitalières. Plus largement, la diffusion des outils de mesures électroniques et mobiles dans les études épidémiologiques et cliniques permet de collecter des mesures suffisamment fréquentes pour l’évaluation approfondie du rôle des facteurs dépendants du temps sur la survenue de nombreux événements de santé. Ce projet fournira les méthodes statistiques nécessaires à la réalisation de ces analyses.