Interactions entre polymorphismes de séquence et méthylation de l'ADN pour la détermination du phénotype chez le bovin – POLYPHEME

La sélection bovine a permis une amélioration considérable des performances des bovins laitiers en quelques décennies, alors qu’une grande part de la variance phénotypique reste inexpliquée. POLYPHEME explorera les interactions entre polymorphismes de séquence et méthylation de l'ADN chez le bovin, dans le but de proposer de nouvelles stratégies de sélection. Nous aborderons (i) le contrôle génétique de la méthylation de l’ADN, avec l’identification de « quantitative trait loci » de méthylation (meQTL), (ii) la corrélation de la méthylation de l’ADN, sous contrôle génétique ou non, avec les performances propres ainsi que celles de la descendance, (iii) le rôle de la méthylation de l’ADN dans la dynamique et la stabilité du génome bovin, à travers l’identification de néo-mutations et de sites de recombinaison dépendants de la méthylation. POLYPHEME rassemble 3 partenaires complémentaires en termes d’expertise et d’accès aux ressources biologiques et aux plateformes : INRAE BREED (méthylation de l’ADN), INRAE GABI (génomique/génétique quantitative), ALLICE (prédiction de la fertilité, accès aux taureaux commercialisés).
POLYPHEME aura pour objet d'étude la semence bovine, car le méthylome spermatique est crucial pour la fertilité mâle et pourrait également avoir un impact sur le développement embryonnaire ainsi que sur le phénotype de la descendance. De plus, la méthylation de l’ADN est relativement stable dans la lignée germinale mâle, suggérant que le méthylome spermatique pourrait refléter la méthylation de l’ADN au moment où la recombinaison homologue prend place et où les mutations transmises à la génération suivante apparaissent. Pour (i), les méthylomes spermatiques de 500 taureaux seront analysés par « reduced representation bisulfite sequencing » et des études d’association au niveau de la séquence complète seront menées pour identifier les meQTL. La concordance des meQTLs et des performances mesurées sur les taureaux (fertilité) ainsi que sur leurs filles sera examinée. Pour (ii), les effets épigénétiques multi-générationnels seront distingués de la méthylation sous contrôle génétique, donc héritable, par le biais de variations intra-individuelles du méthylome spermatique corrélées aux performances de la descendance. Un modèle de génétique quantitative étendu à l’épigénétique sera ensuite appliqué pour explorer l’impact de la méthylation spermatique sur les phénotypes. Pour (iii), les mutations récentes et les évènements de recombinaison homologue seront identifiés chez 40 vaches soigneusement sélectionnées dérivant à 95% de 40 ancêtres dont elles sont séparées par 4-6 générations. Nous déterminerons ensuite si le taux de mutation des CpG et la fréquence de recombinaison homologue dépend du statut de méthylation dans la lignée germinale des ancêtres.
Les retombées de ce projet seront avant tout fondamentales, mais il utilisera des ressources générées par la sélection bovine et les résultats en découlant faciliteront l’interprétation biologique de la masse de QTL identifiés jusqu’à présent. De plus, la connaissance des mécanismes génétiques pilotant les variations héritables du méthylome pourrait permettre de sélectionner une population bovine présentant une plasticité génomique accrue, ce qui pourrait constituer un avantage dans le contexte actuel de changement climatique et d’instabilité environnementale. Enfin, quel que soit le volume de données traité, les études d’associations ne permettent d’expliquer qu’une partie des caractères physiologiques complexes et des maladies. Les mécanismes moléculaires sous-tendant cette « héritabilité manquante » ne sont pas connus, mais l’intervention de processus épigénétiques dans ce phénomène est une hypothèse plausible. L’intégration de ces processus épigénétiques transmissibles aux méthodes d’évaluation génomiques pourrait constituer une innovation de rupture qui révolutionnerait le monde de l’élevage.