Développement et évaluation de substituts de dure-mère biomimétiques et multi-phasiques – DuraLayer

La dure-mère est la méninge la plus externe (après arachnoïde et pie-mère) et forme une membrane semi-rigide située à l’interface entre plusieurs composants du système nerveux central (cerveau, moelle épinière) et le tissu osseux environnant (crâne, vertèbres). Elle assure des fonctions biologiques, mécaniques et de protection indispensables, comme le maintien du fluide cérébrospinal (CSF) autour du cerveau et de la moelle épinière. Elle est notamment composée de couches de fibres de collagène de diamètre et orientations différents. Suite à une opération neurochirurgicale nécessitant un comblement ou une suture de la dure-mère, une cicatrisation inappropriée de celle-ci (fibrose épidurale) peut résulter en une fuite de CSF, des douleurs ou même des troubles neurologiques chez les patients jusque dans 20% des cas. Bien que cette problématique soit étudiée depuis plusieurs décennies et que des substituts de dure-mère aient été développés, leur utilisation n’est aujourd’hui pas satisfaisante et conduit à un taux important de complications. Il est donc nécessaire de développer des solutions alternatives innovantes afin de réduire l’impact sur la santé et le bien-être des patients tout en économisant les coûts liés à des hospitalisations plus longues ou plus fréquentes (nécessité d’une seconde opération).

Partant de ce constat, ce projet vise à développer de nouveaux biomatériaux biomimétiques, basés sur le caractère multiphasique de la dure-mère, comme substituts candidats pour pallier ces complications et faciliter leur utilisation par les cliniciens. L’électrospinning sera utilisé comme méthode de production pour la grande similitude de structure entre les fibres de polymère ainsi produites et la matrice extracellulaire durale, ainsi que pour la grande versatilité du procédé. Très référencée dans le domaine des biomatériaux, cette technique est cependant quasiment inexplorée pour la régénération des méninges en dépit de ces ressemblances. Un réseau de fibres aléatoires de polycaprolactone, polymère approuvé cliniquement, sera modifié pour former des composites et modifier ses propriétés (diamètre de fibres, porosité, alignement, propriétés mécaniques). L’objectif est de définir, grâce à une importante étape de caractérisation cellulaire in vitro, des phases distinctes promouvant respectivement ostéointégration, bioactivité des cellules durales et cicatrisation de la dure-mère. Le projet vise dans un premier temps l’optimisation des paramètres techniques d’électrospinning permettant la production des scaffolds (WP1). Après leur caractérisation physico-chimique et cytotoxique (WP2), les phases seront combinées selon plusieurs macrostructures pour étudier l’influence sur l’auto-organisation de co-cultures (cellules souches, fibroblastes duraux) et l’effet de la composition et structuration des biomatériaux seuls sur la différenciation et la fonctionnalité cellulaires (WP3). Celle caractérisation in vitro permettra non seulement de dégager les paramètres des biomatériaux offrant la meilleure réponse cellulaire mais aussi d’enrichir les connaissances sur le comportement in vitro des cellules durales, encore limitées, et sur les interactions entre dure-mère et os du crâne. Les combinaisons de paramètres les plus prometteuses seront ensuite validées in vivo par implantation chez le rat dans un modèle de défaut crânien pour évaluer inflammation, biocompatibilité et cicatrisation en comparaison avec un substitut dural existant (WP4). Cette preuve de concept in vivo pourra ouvrir la voie à des projets subséquents permettant d’affiner et complexifier les substituts candidats grâce à la souplesse de l’approche multiphasique (ajout de phases supplémentaires aux propriétés spécifiques, élargissement aux autres méninges) avant de nouvelles implantations analysant l’influence sur le recouvrement des fonctions et l’intégration à long terme.