Restauration des fonctions du canal sodique Nav1.2 dans des troubles neurodéveloppementaux graves – Nav12RESCUE

Les mutations des canaux Na+ Nav1.2-SCN2A induisant une perte de fonction sont impliquées dans des maladies neurodéveloppementales incurables et souvent très sévères, dont les mécanismes pathologiques ne sont pas encore élucidés. Nous avons montré que les mutations responsables d’autisme sévère induisent une perte de fonction totale des Nav1.2 mutés et leur co-expression avec les canaux sauvages aboutit à une perte de fonction supérieure à 50% de ces derniers par l’intermédiaire d’un mécanisme de dominance négative (Dneg). Ce mécanisme de dominance négative est rendu possible grâce à l’interaction des canaux sauvages avec les canaux mutés. Nos résultats ont permis de mettre en évidence un nouveau mécanisme de Dneg pour les mutations des canaux Nav1.2 qui ouvrent à la voie aux développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Par ailleurs, nous avons identifié des molécules qui activent sélectivement les canaux Nav1.2. De plus, nous utilisons des techniques de pointe pour mesurer optiquement les courants sodiques dans des sous-compartiments neuronaux qui ont l’avantage de dépasser les limites des techniques électrophysiologiques classiques.

Les objectifs du projet Nav1.2 RESCUE sont :
1. Développer des molécules et des stratégies pour contrecarrer l’effet des mutations Nav1.2 sur la fonction et le mécanisme de dominance négative (cible thérapeutique complétement inexploitée jusqu’à aujourd’hui), qui ne sont pas disponibles à l’heure actuelle mais qui pourrait être utilisées pour traiter des maladies neurodéveloppementales sévères ;
2. D’utiliser des modèles animaux des canaux Nav1.2 déjà caractérisés et en développer de nouveaux spécifiques des mutations Nav1.2 perte de fonction et agissant avec un mécanisme de NegD afin d’étudier les mécanismes pathologiques et les effets des traitements ;
3. D’utiliser des techniques d’imagerie innovantes pour mesurer les courants Na+ dans des sous-compartiments neuronaux pour évaluer l’effet des traitements et les mécanismes pathologiques.

En plus de ces objectifs, le projet Nav1.2 RESCUE permettra de développer :
I. Des activateurs spécifiques des canaux Nav1.2 qui ne sont pas disponibles actuellement mais qui pourront être aussi bien utilisés comme agent thérapeutique et comme outil pour la recherche fondamentale ;
II. Des outils pour étudier le mécanisme de dominance négative et de l’interaction entre les sous-unités ? des canaux sodiques ;
III. La validation du premier modèle de souris porteuse d’une mutation humaine des canaux Nav1.2 responsable d’autisme sévère et induisant une perte de fonction et une dominance négative ; ce modèle animal sera disponible pour la communauté scientifique à la fin de ce projet ;
IV. La validation et l’utilisation de nouvelles techniques innovantes en imagerie Na+ qui pourront avoir de nombreuses applications pour la recherche fondamentale et préclinique.
Le projet Nav1.2 rescue devrait permettre de comprendre les mécanismes d’action des mutations Nav1.2 et de développer de nouvelles cibles thérapeutiques pour les maladies neurodéveloppementales sévères. Ce projet devrait également permettre d’obtenir des informations essentielles nécessaires au diagnostic précoce, à la prévention, le classement des patients et l’utilisation des traitements déjà disponibles en évitant d’utiliser des traitements aggravant le phénotype.