Améliorer l'efficacité thérapeutiques des oligonucléotides antisens – Ther-ASO

Un traitement par oligonucléotides antisens (ASO) peut être créé pour tout patient, toute cible, même celles considérées depuis longtemps comme « intraitables » par les thérapies traditionnelles. En 2019, plus de 12 000 patients avaient déjà reçu un traitement ASO pour traiter différentes maladies. Bien que ces molécules soient prescrites, leurs mécanismes d’entrée et d’action restent mal compris. De plus, la majorité des maladies ciblées par les ASO nécessitent des injections récurrentes d’ASO. Ainsi, l'efficacité des ASO doit être améliorée afin de réduire les quantités administrées et leurs toxicités consécutives. Nous prévoyons 1) d’identifier les protéines impliquées dans l’internalisation des ASO et leur guidage vers leurs cibles ARN (crible CRISPRa de tous les gènes codants), 2) de confirmer les partenaires protéiques des ASO (ASO pull-down couplé à la spectroscopie de masse), et 3) d’améliorer l'efficacité des ASO en modulant les interactions ASO-protéines.

L'originalité du projet repose sur trois éléments clés. Les protéines régulatrices de l'activité des ASO seront identifiées sans à priori à l'aide d'un crible génétique (CRISPRa) couvrant l'ensemble des gènes codants. Pour maximiser nos chances de succès, deux cribles complémentaires seront réalisés ciblant deux ARN différents (un ARN endogène ; TYRP1 et un ARN exogène ; Thymidine Kinase). Le deuxième point fort de ce projet repose sur l’utilisation d’ASO différents (mode d’action et chimie). Cette étude systématique doit mettre en évidence les spécificités d’interactions (ASO-protéines). Le troisième point fort du projet est lié à la validation in vivo de nos découvertes puisque la priorité du projet est d’améliorer l’efficacité in vivo des ASO.

Au-delà de la description de(s) route(s) intracellulaire(s) empruntée(s) par ces ASO, le projet aidera à concevoir des ASOs d’une nouvelle génération évitant l’interaction avec les protéines inhibitrices des ASO et favorisant l’interaction avec les protéines impliquées dans l’effet thérapeutique des ASO.

Les retombées pour la communauté et les patients seront rapides car il est désormais concevable de générer des ASO évitant certaines voies de dégradation et ainsi augmenter leur efficacité thérapeutique (ex: nucleolin-specific aptamers).

La complémentarité des deux équipes impliquées et leurs expertises dans différents modèles de maladies (cancer et maladies génétiques rares) et dans divers types d'ASO renforcent le potentiel et la faisabilité de ce projet.
Étant donné que la thérapie à base d’ASO peut être créée pour n'importe quel patient, n'importe quelle cible, y compris des cibles qui ont longtemps été considérées comme "non médicamenteuses" par les thérapies traditionnelles, ce projet vise à améliorer à la fois l'efficacité et la tolérance de l'ASO, et par conséquent à réduire le coût de cette thérapie. L'avenir de l'ASO sera certainement prodigieux puisque l'ASO est conçu sur mesure pour les maladies d’origine génétique et correspond à la quintessence de la médecine de précision.