Thérapie génique ciblée dans le cerveau par sonoporation pour la thérapie du syndrome X fragile – FUSBRAIN

Le syndrome de l’X-fragile (FXS) est la cause la plus fréquente de déficience intellectuelle héréditaire. A l’heure actuelle il n’existe pas de traitement pour cette maladie, seul des traitements symptomatiques visant à diminuer les effets de la maladie sont proposés. La thérapie génique est une stratégie thérapeutique prometteuse cependant une méthode de transfert de gène efficace et non-invasive doit être mise en place. L’utilisation des ultrasons combinés aux microbulles de gaz permet de perméabiliser la barrière hémato-encéphalique de façon transitoire favorisant ainsi la délivrance ciblée d’acides nucléiques contenus à la surface de ces microbulles. Cette méthode est appelée sonoporation. Nous avons développé une plate-forme de transfert de gène dans le cerveau par ultrasons focalisés utilisant des microbulles cationiques permettant de transporter un ADN plasmidique. Nous souhaitons dans ce projet évaluer l’effet thérapeutique de la sonoporation sur le modèle FXS. Une modulation de l’expression fine de FMRP est de fort intérêt pour une restauration de l’activité synaptique. Pour cela différent vecteurs plasmidiques et AAV seront développés afin de comparer leurs efficacités chez la souris jeune. Un protocole efficace de transfert de gène sera mis en place et évalué sur le modèle Fmr1-KO. L’impact de l’expression de FMRP dans les neurones et les astrocytes et la microglie sera également évalué. Une étude comportementale permettra de conclure sur les effets cognitifs et comportementaux de différents niveaux de réexpression de cette protéine.