Définir l'haploinsuffisance SOCS1 chez l'Homme – SOCSIMMUNITY

La cartographie génétique des tumeurs permet désormais d'envisager des traitements ciblés dans les cancers. La même révolution est entrain de voir le jour dans les maladies autoimmunes, comme le démontre les récentes découvertes de formes monogéniques d'autoimmunité.
Les cytokines sont des effecteurs essentiels des réponses immunitaires et signalent par la voie JAK-STAT. la proteine "Inducible suppressors of cytokine signaling" SOCS1 est l'inhibiteur le plus puissant de la signalisation des cytokines. Nous avons récemment identifié une nouvelle cause dominante d'auto-immunité systémique causée par l'haplo-insuffisance SOCS1 (SOCS1-HA) chez 9 patients. L'expressivité de la maladie est variable depuis des porteurs asymptomatiques au lupus sévère et/ou associés à une lymphoprolifération voire un authentique lymphome. Des mutations somatiques SOCS1 ont également été identifiées dans les hémopathies malignes.

Il est probable que SOCS1 ait un rôle critique à la fois sur le développement d'une autoimmunité et sur la lymphomagénèse.

SOCS1 a un domaine central conservé d'homologie Src 2 (SH2) (se liant aux séquences contenant la phosphotyrosine des JAK) et une box SOCS C-terminale (provoquant l'ubiquitination et la dégradation via le protéasomale des substrats). De plus, SOCS1 inhibe directement l'activité de la kinase JAK via sa région inhibitrice de la kinase (domaine KIR). Le domaine SH2 est le domaine le plus conservé dans la protéine SOCS1 et détermine la spécificité de la cible SOCS. SOCS1 est également la seul SOCS à avoir un signal de localisation nucléaire capable d'inhiber l'inflammation induite par NF-kB.
SOCS1 exerce ainsi une double régulation à la fois sur la signalisation des cytokines via l'inhibition de JAK / STAT et sur l'expression nucléaire de NF-kB. La localisation de la mutation joue ainsi un rôle critique dans le phénotype et l'impact fonctionnel.


Dans SOCSIMMUNITY, nous allons :
1 / identifier des patients supplémentaires atteints de lupus et/ou d'hémopathies malignes porteuses de mutations germinales ou somatiques SOCS1;
2 / analyser l'impact de SOCS-1-HA sur le développement, l'activation et la fonction des cellules immunitaires et disséquer le mécanisme d'action des variants individuels de SOCS1 sur la transduction du signal
3 / tester différents JAKi pour une thérapie ciblée des patients atteints de déficit en SOCS1

L'exploration de cette nouvelle maladie génétique va conduire à comprendre le rôle de SOCS1 dans les pathologies humaines et ouvrir la possibilité de renverser ce déficit par des thérapeutiques ciblées.