Modifications post-traductionnelles des apolipoprotéines dans le diabète et prédiction du risque cardiovasculaire – POTOMAC

Le diabète de type 2 est un fléau sanitaire majeur à travers le monde. La maladie se caractérise en particulier par une hyperglycémie chronique et diverses anomalies métaboliques favorisant les complications cardiovasculaires. Les patients atteints d’un diabète de type 2 présentent ainsi un risque de morbi-mortalité cardiovasculaire plus élevé que la population générale que les marqueurs cliniques conventionnels ne permettent pas d’expliquer totalement. L’identification de nouveaux biomarqueurs pertinents apparait donc essentielle pour mieux stratifier ce risque et affiner les options thérapeutiques.

Parmi les pistes envisagées, celle des modifications post-traductionnelles des protéines est prometteuse. Ces modifications sont en effet très variées et sensibles aux facteurs environnementaux associées au diabète. Elles peuvent également affecter les principales fonctions des protéines impactées en modifiant leur structure et leur affinité avec leurs cibles biologiques. Parmi les protéines circulantes, les apolipoprotéines constituent la composante protéique structurale et régulatrice des lipoprotéines, en charge du transport des lipides hydrophobes dans la circulation sanguine. Des concentrations anormales en apolipoprotéines ont été associées à de nombreux troubles métaboliques et cardiovasculaires.

Comme les perturbations du métabolisme des lipoprotéines au cours du diabète de type 2 sont très fréquentes, notre hypothèse de recherche est que l’environnement hyperglycémique associé au diabète surexpose les apolipoprotéines aux modifications post-traductionnelles de façon déterminante pour le renouvellement des lipoprotéines et le risque cardiovasculaire sous-jacent. De par leur implication dans le métabolisme lipidique et l’athérogenèse, les apolipoprotéines circulantes semblent pertinentes pour la recherche de nouveaux biomarqueurs relatifs aux modifications post-traductionnelles analysables à l’échelle de cohortes dans les fluides biologiques. En outre, les approches ciblées par spectrométrie de masse sont aujourd’hui très efficaces pour l’analyse à haut-débit des apolipoprotéines. Cependant, un défi méthodologique existe pour l’étude des modifications post-traductionnelles, principalement à cause de leurs faibles stœchiométries et de leurs natures chimiques variées.

POTOMAC vise donc à identifier les principales modifications post-traductionnelles des apolipoprotéines modulées par le diabète via des approches fondamentales de protéomique ciblée et diverses expérimentations fonctionnelles (in vivo, ex vivo et in vitro) dans le but de proposer de nouveaux biomarqueurs peptidiques relatifs à ces modifications. Ces nouveaux biomarqueurs serviront ensuite à la stratification du risque cardiovasculaire des patients atteints d’un diabète de type 2. Nos objectifs sont :
1) la sélection des principales modifications post-traductionnelles des apolipoprotéines associés au diabète de type 2 et la caractérisation par spectrométrie de masse de nouveaux biomarqueurs peptidiques spécifiques reflétant ces modifications,
2) la sélection des meilleurs candidats biomarqueurs en fonction de leurs associations avec les dysfonctionnements du métabolisme des lipoprotéines déterminées in vivo, ex vivo et in vitro,
3) la validation des biomarqueurs candidats dans des contextes cliniques incluant des cohortes humaines prospectives et des essais thérapeutiques, et
4) la détermination de leur pertinence clinique par rapport à la dérégulation du métabolisme (dyslipidémie, stress oxydatif, inflammation) obtenue par des approches méthodologiques complémentaires.

A terme nous croyons que la combinaison des informations obtenues, à savoir les concentrations des apolipoprotéines et leurs niveaux de modifications post-traductionnelles, aidera à mieux comprendre les mécanismes associés au développement de la maladie et de ses comorbidités et permettra d’ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques.