Nouvelles stratégies thérapeutiques pour la prééclampsie : rééquilibre de la balance angiogénique circulante par plasmaphérèse spécifique afin d’extraire le sFLT-1 en excès et de libérer le PlGF. – APHERESE2

La prééclampsie est une pathologie hypertensive sévère spécifique de la grossesse associé à une mortalité maternelle et périnatale importante. Elle complique 2 à 7% des grossesses et provoque plus de 70 000 décès maternels chaque année dans le monde. Bien que le traitement des symptômes se soit améliorée, il n’existe actuellement aucun traitement curatif, et seuls l’accouchement et la délivrance du placenta, parfois très prématurés, permettent de guérir la mère. La prise en charge des nourrissons extrêmement prématurés est un enjeu sociétal majeur au plan médical, éthique et économique. Des avancées en néonatalogie permettent la prise en charge intensive de nourrissons de plus en plus prématurés (à partir de 5,5 mois de gestation), sans vraiment assurer une issue neurologique et pulmonaire sans handicap de longue durée. Les grands prématurés restent en milieu hospitalier jusqu'à ce qu'ils atteignent un poids d'environ 2500 g. Le coût de leurs soins est considérable. Une étude menée au Royaume-Uni évalue le coût annuel de prise en charge de ces enfants, jusqu'à l'âge de 18 ans, à plus d'un milliard d'euros. Par conséquent, le développement de stratégies thérapeutiques pour la prééclampsie est une priorité de la médecine périnatale.
L'insuffisance placentaire joue un rôle central dans la physiopathologie de la prééclampsie. Une placentation anormale au cours du premier trimestre entraîne une hypoperfusion placentaire, qui induit un dysfonctionnement trophoblastique et la libération dans la circulation maternelle de facteurs trophoblastiques conduisant aux symptômes maternels. Parmi les molécules qui participent à la physiopathologie de la prééclampsie, l'une des plus importantes est le sFLT-1, qui est la forme soluble du récepteur du VEGF-A et du PlGF. Le sFLT-1 se lie au VEGF et au PlGF libres dans la circulation maternelle, réduisant ainsi leur biodisponibilité pour leurs récepteurs membranaires. Cibler la voie sFLT-1 est l'une des stratégies les plus prometteuses pour le développement de nouveaux traitements de la prééclampsie. Comme sFLT-1 résulte d'un épissage alternatif, sa séquence peptidique est identique à celle de la partie extracellulaire du récepteur membranaire. Le développement de médicaments agissant spécifiquement sur la forme soluble sans effets sur la forme membranaire est donc particulièrement complexe. Une solution consiste à éliminer de la circulation maternelle l'excès de sFLT-1 dérivé du placenta par épuration extracorporelle (aphérèse) afin de restaurer l'équilibre angiogénique physiologique. La plasmaphérèse est un standard de soins dans de nombreuses pathologies neurologiques, rénales ou hématologiques. Lors du projet APHERESE 1 (ANR-15-CE17-0005), nous avons été les premiers à établir la preuve de concept qu'il est possible de capturer le sFLT-1 circulant par son ligand naturel (VEGF) tout en libérant simultanément PlGF. Basé sur le même principe de capture de sFLT-1 avec son ligand naturel, mais avec des améliorations et des innovations significatives permettant une plus grande spécificité et efficacité de capture, notre objectif avec le projet APHERESE 2 est de développer une colonne d'aphérèse. Nous développerons également une méthode de rinçage permettant la réutilisation de la colonne au cours de la même séance d’aphérèse. Le projet APHERESE 2 est donc la continuation directe du projet APHERESE 1. Cette recherche, protégée par des brevets, sera directement exploitable par une entreprise pour une application en thérapie humaine. Pour mener à bien ce projet, un consortium composé de médecins obstétriciens, de chimistes, de biochimistes et de biologistes cellulaires, aux compétences complémentaires a été mis en place.