Rôle de l'activation de la voie IRE1a-XBP1 dans les cellules Natural Killer au cours du rejet vasculaire chronique après transplantation d'organes – ROCKI

La défaillance d’organe vital représente à l’heure actuelle la première cause de mort prématurée dans le monde et ses conséquences économiques, en rapide augmentation, sont évaluées à 25% des dépenses de santé.
Les patients souffrant d’une défaillance d’organe vital dépendent d’une transplantation, qui représente leur seule option thérapeutique et sauve chaque année des milliers de vies. Malgré cette efficacité, de nombreux patients inscrits sur liste d’attente meurent en raison de la pénurie d’organes disponibles.
Les progrès réalisés au cours des dernières décennies n'ont pas permis de prolonger la durée de fonctionnement des organes transplantés, car les immunosuppresseurs modernes sont inefficaces pour prévenir la génération de lésions de rejet vasculaire chronique. En conséquence, le rejet vasculaire chronique est devenu la première cause d’échec en transplantation. Les lymphocytes Natural Killer (NK) jouent un rôle clé dans sa physiopathologie. Ils peuvent être activés soit par des anticorps spécifiques du donneur (rejet médié par les anticorps) soit en percevant l’absence des molécules HLA de classe I du soi (rejet induit par le «missing self» (MS)) sur le greffon. La conception de stratégies innovantes permettant d’améliorer le diagnostic et le traitement du rejet vasculaire chronique représente donc l'approche la plus directe pour contribuer à pallier à la pénurie d'organes.
IRE1a-XBP1 est surtout connu pour son rôle dans la réponse aux protéines mal repliées (Unfolded Protein Response). En cas de stress du réticulum endoplasmique, l’Inositol-requiring enzyme 1 (IRE1a) est activée pour épisser l'ARN messager du facteur de transcription X-Box binding protein 1 (XBP1), augmentant ainsi l’expression de XBP1 actif épissé (XBP1s), qui régule les gènes responsables du repliement, du transport et de la dégradation des protéines. Son rôle classique a été récemment revisité avec la démonstration par deux équipes indépendantes que l’activation de la voie IRE1a-XBP1 contrôlait les fonctions effectrices, l’expansion et la survie des lymphocytes NK en cas de virus, de tumeur ou de stimulation par l’Interleukine 15.
Dans le projet ROCKI, nous proposons d'évaluer le rôle de la voie IRE1a-XBP1 dans l’activation des lymphocytes NK lors du rejet vasculaire chronique. IRE1a-XBP1 représente en effet une cible moléculaire attractive dans le rejet vasculaire chronique, car la quantification d’XBP1s dans les lymphocytes NK circulants pourrait se révéler précieuse comme biomarqueur permettant d’aider au diagnostic du rejet vasculaire chronique et/ou de stratifier le risque de perte du greffon en cas de rejet vasculaire chronique. L’inhibition de cette voie dans les lymphocytes NK devrait également permettre de prévenir l’activation des lymphocytes NK et la destruction du greffon qu’elle soit secondaire à la présence d’anticorps spécifiques du donneur ou d’un MS (et ainsi traiter tous les types de rejet vasculaire chronique).
ROCKI sera mis en œuvre par un consortium réunissant des experts internationalement reconnus dans les domaines de la biologie du lymphocyte NK, d’IRE1a-XBP1 et de l’immunologie de transplantation, avec des cliniciens en charge de patients transplantés. Il s’agit d’un projet de recherche translationnelle reposant à la fois sur des analyses d'échantillons humains provenant d’une grande cohorte de transplantés rénaux (pour la validation clinique de nouveaux biomarqueurs basés sur XBP1s), et des modèles expérimentaux (in vitro et précliniques chez la souris) pour tester des thérapies ciblant IRE1a.
A terme, ROCKI fournira les bases à de futures demandes de financement (PHRC) pour valider en clinique les stratégies thérapeutiques ciblant IRE1a dans le rejet vasculaire chronique afin de prolonger la durée de vie des greffons. Ces travaux pourraient non seulement permettre de réduire les conséquences de la pénurie d’organes, mais aussi réduire la morbi/mortalité des patients transplantés.