Cibler l'activité exogène du NaV1.1 à des neurones inhibiteurs chez les souris atteintes du syndrome de Dravet – DSynchro

Le syndrome de Dravet (SD) est une épilepsie infantile sévère causée par une haplo-insuffisance du gène SCN1A. SCN1A code pour NaV1.1, la sous-unité alpha d'un canal sodique voltage-dépendant de type I. Une diminution importante de l'activité de NaV1.1 génère un déséquilibre entre excitation et linhibition cérébrales et entraîne des comorbidités liées au SD. Le manque d'efficacité des médicaments antiépileptiques conventionnels (pharmacologiques) et l'impact potentiel sur le patient et sa famille pendant des décennies représentent un lourd fardeau financier et émotionnel. Il est important de noter que 73 % des enfants atteints de SD meurent avant leur 10e anniversaire. Des thérapies alternatives sont donc nécessaires.

En raison de l'haplo-insuffisance, les approches étiologiques telles que la thérapie génique pourraient améliorer considérablement la vie des enfants atteints de SD. Les éléments stratégiques du transfert de gènes en clinique sont la perfection de la conception, de l'efficacité, de l’administration et de la cinétique d'expression des vecteurs. Les plus grands défis qui dominent la thérapie des maladies neurodéveloppementale sont 1) le ciblage de la bonne population de cellules (neurones, astrocytes et/ou microglie) dans la ou les structures souhaitées, 2) la réparation des neurones endommagés ou détériorés, 3) le maintien en vie des cellules saines et/ou corrigées dans des environnements potentiellement toxiques, 4) la modification d'un nombre suffisant de cellules pour avoir un impact clinique, 5) le maintien de niveaux d'expression thérapeutiques pendant des décennies, et/ou 6) la dotation du cerveau de capacités d'autoréparation.

Depuis trois ans, nous développons une approche de remplacement de gènes pour le SD.
Bien que ne modifiant pas le principal déficit en neurones inhibiteurs, nous avons déjà démontré un impact significatif sur la réduction des crises et l'augmentation de la durée de vie. DSynchro aborde les aspects fondamentaux et translationnels de la thérapie du SD en modifiant la conception des vecteurs pour cibler l'expression de SCN1A dans les neurones inhibiteurs, tester les effets thérapeutiques et comprendre les changements de synchronisation induits par l'activité exogène de NaV1.1.

Notre consortium, qui comprend une expertise dans le développement de vecteurs, le transfert de gènes dans le cerveau, l'électrophysiologie, la physiopathologie du SD et la thérapie clinique, est parfaitement adapté pour développer une thérapie innovante pour le SD.