Combinaison d’irradiations par protons et de virus oncolytiques pour éradiquer des cancers – PROTOVEC

La lutte contre le glioblastome (GBM) et l’adénocarcinome canalaire pancréatique (ACP) nécessite urgemment le développement de nouveaux outils thérapeutiques. Les divers traitements actuels sont en effet peu efficaces: le pronostic des patients atteints de ces tumeurs reste très sombre, avec des taux respectifs de survie à 5 ans ne dépassant pas 5 et 10%. Ces tumeurs sont caractérisées par un microenvironnement tumoral (MET) immunosuppresseur (froid) entravant la reconnaissance et la destruction des cellules malignes par le système immunitaire. Bien qu’actifs contre d’autres types de tumeurs, les traitements d’immunothérapie basés sur l’utilisation d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires se sont révélés jusqu’à présent inefficaces contre ces tumeurs. Ces données soulignent le besoin pressant d’approches thérapeutiques alternatives capables de convertir le MET froid de ces tumeurs en un milieu enflammé (chaud) afin de rétablir une immunosurveillance et d’éliminer les cellules malignes. Les virus oncolytiques (VO), en particulier certains protoparvovirus de rongeurs (PV) et souches vaccinales du virus de la rougeole (MeV), représentent des outils innovants d’immunothérapie qui ont montré des effets prometteurs contre le GBM et l’ACP dans des études précliniques et cliniques. Outre leur capacité à détruire directement les cellules tumorales, ces agents activent le système immunitaire en induisant une mort cellulaire immunogène (MCI) dépendante du relargage de motifs viraux (PAMP) et de signaux de danger cellulaires (DAMP) ainsi que d’antigènes tumoraux (AT) à partir de cellules malignes infectées. Ces facteurs sont de puissants stimuli pour les cellules du système immunitaire responsables de l’élaboration d’une immunité anticancéreuse (cellules T, dendritiques et NK). Les VO stimulent également fréquemment la production de cytokines antivirales et immunostimulantes, les interférons de type I (IFNs), dont la production au sein du MET est souvent corrélée à une issue favorable des traitements d’immunothérapie. Lorsqu’ils sont administrés en monothérapie, les VO n’ont toutefois produit jusqu’à présent que des effets curatifs limités, probablement liés à la nature hautement immunosuppressive du MET du GBM et de l’ACP. Cette situation nous conduit à proposer dans le présent projet de combiner le traitement par VO (PV, MeV, et PV+MeV) avec une protonthérapie (PT) connue pour induire l’inflammation et sous certaines conditions la production d’IFNs par activation de la voie cGAS-Sting. Notre objectif majeur est d’analyser le mode d’action et d’apporter la preuve de concept relative à l’efficacité de cette protonvirothérapie en tant que traitement innovant de ces tumeurs. Les équipes impliquées cumulent une expertise multidisciplinaire dans le développement et l’utilisation de VO ainsi que dans la protonthérapie et les techniques d’imagerie. Sur la base de données récentes prometteuses, le projet est structuré en trois axes visant respectivement à tester les hypothèses suivantes: (1) la synergie d’action anti-GBM /ACP d’une combinaison entre PT et PV ou MeV; (2) la coopération entre PV et MeV dans le cadre d’une combinaison séquentielle mettant à profit les différences dans l’aptitude de ces virus à stimuler la production d’IFNs et à répondre à leur action antivirale; (3) la capacité d’une trithérapie (PT, PV, MeV) à activer une immunité anti-tumorale robuste et durable contre le GBM et l’ACP. Nous analyserons ces questions dans différents modèles tumoraux incluant des explants de patients, des cultures 3D et des souris immunocompétentes. Nous utiliserons des techniques d’imagerie de pointe pour suivre l’efficacité des traitements in vivo, et analyserons les réponses immunitaires antivirales et anti-tumorales à l’aide d’outils de biologie moléculaire et d’approches «omics». En résumé, notre projet vise à établir les bases précliniques nécessaires au transfert de la «protonvirothérapie» vers les patients atteints de GBM et d’ACP.