Du défaut de migration des leucocytes à la découverte de nouveaux traitements étiologiques de l'Ataxie-Télangiectasie – MOTILE-AT

Le projet s’appuie sur une approche combinant technologies de pointe, modèles expérimentaux et ressources cliniques uniques. Nous utiliserons des dispositifs de microfluidique pour observer, à l’échelle de la cellule individuelle, la manière dont les globules blancs se déplacent dans des environnements qui reproduisent certaines contraintes physiques rencontrées dans les tissus. Cette approche nous permettra de mesurer précisément leur vitesse, leur orientation, leur capacité à se faufiler dans des espaces confinés et les défauts éventuels liés à la perte de fonction d’ATM.

Nous étudierons les mécanismes responsables de ces défauts grâce à l’imagerie cellulaire à haute résolution et à des analyses moléculaires. Nous examinerons notamment le rôle du cytosquelette, de la dynamique du noyau et des compartiments intracellulaires impliqués dans le déplacement des cellules. Des analyses comparatives nous permettront aussi d’identifier les voies de signalisation et les protéines dont l’activité est modifiée chez les patients atteints d’ataxie télangiectasie.

Nous analyserons une cohorte importante de lignées cellulaires issues de patients afin de relier les mutations du gène ATM, les défauts de mobilité des cellules immunitaires et les manifestations cliniques de la maladie. Enfin, nous réaliserons un criblage à haut débit de molécules déjà connues, notamment des composés approuvés pour un usage médical, afin d’identifier celles capables de restaurer la mobilité des cellules immunitaires. Les candidats les plus prometteurs seront ensuite validés dans des modèles expérimentaux adaptés.

L'ataxie télangiectasie (AT) est une maladie génétique récessive résultant de la perte de fonction de la kinase ATM. Cliniquement, l'AT se traduit par une forte susceptibilité aux infections et cancers. Sa compréhension a toutefois été ralentie par le vaste nombre de substrats de cette kinase. Récemment, au cours de l'exploration fonctionnelle des leucocytes AT via des outils microfluidiques, nous avons mis en évidence un défaut de motilité chez ces cellules tel qu'il pourrait compromettre leur capacité à effectuer l'immuno-surveillance. Dans ce projet, nous visons à identifier les mécanismes cellulaires en aval d'ATM sous-tendant le phénomène migratoire des leucocytes et à vérifier si ce dernier corrèle avec la sévérité de la présentation clinique. Enfin, nous réaliserons un criblage phénotypique pour dépister de molécules corrigeant ce défaut de motilité et amenant ainsi à de nouvelles stratégies thérapeutiques.