Association phénotype-génotype et identification des stratégies de traitement pour l'ataxie COQ8A, une ataxie récessive rare liée à un déficit en CoQ10 (TREATCOQ) – TREATCOQ

L'ataxie-COQ8A est caractérisée par une ataxie cérébelleuse lentement progressive, associée à des caractéristiques variables telles qu’un retard de développement, des troubles cognitifs, de l’épilepsie, ou des atteintes musculaires. Cette ataxie rare est due à des mutations dans le gène codant COQ8A, avec une absence d’association génotype-phénotype claire. COQ8A a récemment été montré comme nécessaire pour améliorer la biogenèse du coenzyme Q, un composant essentiel de la chaîne respiratoire mitochondriale et un antioxydant puissant. En raison de la faible biodisponibilité du CoQ10 dans le système nerveux central, 50% des patients ne répondent pas à la supplémentation en CoQ10. Les deux principaux objectifs de cette proposition sont (i) d'identifier de nouvelles molécules thérapeutiques à l'aide de deux modèles vertébrés complémentaires de la maladie et (ii) de déterminer la nature pathogène des mutations faux-sens trouvées chez les patients. Deux stratégies complémentaires principales sont prévues: 1) Nous utiliserons le poisson zèbre pour identifier de nouvelles molécules à des fins thérapeutiques potentielles grâce à un crible à haut débit à partir de médicaments approuvés par la FDA, et confirmerons leurs effets dans des modèles de cellules primaires murines et des modèles murins in vivo de la maladie. 2) Nous prévoyons d' évaluer la pathogénicité des mutations faux-sens identifiées chez des patients en utilisant un modèle knock-in de souris et une surexpression d'allèle spécifique chez le poisson zèbre.