TAGLN3, un nouveau régulateur de la neuroinflammation: un biomarqueur et une cible thérapeutique dans la maladie d'Alzheimer – TRANS3

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative encore incurable, apparaissant sous une forme silencieuse bien avant les premières démences. Identifier un biomarqueur-cible précoce pourrait ouvrir la voie à l’identification de nouvelles fenêtres thérapeutiques et/ou au développement de traitements préventifs. Parmi les évènements susceptibles de sous-tendre précocement l’apparition de la MA, la neuroinflammation est un candidat sérieux. Nous avons récemment identifié un nouvel axe de régulation neuroinflammatoire sous le contrôle de la Transgelin 3 (TAGLN3). Nos données in vitro ont ainsi pu montrer que TAGLN3 est une protéine significativement sous-exprimée dans des astrocytes humains porteurs du facteur de risque génétique APOE4. Nos travaux ont ainsi mis en évidence que la sous-expression de TALGN3 dans les astrocytes est sous-jacente à la mise en place de dysfonctionnements inflammatoires importants tels qu’une inflammation chronique de bas grade et une exacerbation des réponses inflammatoires. Par ailleurs, une sous-expression de TAGLN3 a également été confirmée dans des échantillons de cerveaux de patients diagnostiqués pour la MA. Nos travaux ont aussi démontré que la modulation de TAGLN3 peut prévenir des mécanismes pro-inflammatoires pathogéniques dans les astrocytes. Ensemble, nos récentes données suggérent que cibler l’activation de TAGLN3 dans les astrocytes pourrait constituer une cible moléculaire et un type de cellule d’intérêt majeur dans le cadre de nouveaux développements pour des stratégies thérapeutiques anti-inflammatoires ciblées dans la MA. Suite à nos récentes découvertes, TAGLN3 apparait comme : 1) un possible biomarqueur précoce de dysfonctionnements inflammatoires sous-jacents la MA ; et 2) une cible thérapeutique pouvant agir sur des dysfonctionnements inflammatoires sous-jacents le développement/la progression de la MA. Ainsi, nous proposons un projet qui va s’articuler autour de trois sous-objectifs : i) évaluer le potentiel de TAGLN3 comme biomarqueur précoce de la MA ; ii) tester une approche de thérapie génique dans des modèles murins, en ciblant la Tagln3 astrocytaire; et iii) mettre en place une plateforme de criblage de molécules pour cribler et identifier des molécules stimulant l’expression de TAGLN3 dans des astrocytes humains. Pour atteindre ces ambitieux objectifs, notre projet va s’appuyer sur les expertises complémentaires de trois partenaires pour mener nos objectifs en parallèle. Ce projet va mettre en œuvre une méthode particulièrement sélective d’analyse en spectrométrie de masse sur des échantillons de patients (LCR, plasma) pour valider TAGLN3 comme un possible biomarqueur dans la MA. Par ailleurs, en s’appuyant sur des méthodes de transfert génique, nous allons chercher à moduler l’expression de la Tagln3 dans deux modèles de souris qui récapitulent certains des symptômes de la MA retrouvés chez l’homme. Cette stratégie de thérapie génique visera à établir une preuve de concept montrant que TAGLN3 peut être ciblée pour moduler la réactivité astrocytaire et prévenir/ralentir le développement de certains symptômes de la MA. Enfin, en nous appuyant sur notre expertise en matière de cellules reprogrammées à la pluripotence (iPS), nous allons établir une stratégie de criblage de molécules sur des astrocytes humains issus d’iPS pour cribler une librairie de molécules afin d’identifier des structures chimiques candidates capables de stimuler l’expression de TAGLN3. A la fin de ce projet, nous envisageons que TAGLN3 pourrait représenter une nouvelle cible de choix avec des usages multiples, diagnostiques et thérapeutiques, afin d’apporter de nouvelles possibilités dans la lutte contre la MA.