Explorer les polysaccharides fongiques de la paroi cellulaire pour les immunothérapies – FUNPOLYVAC

Chaque année, les infections fongiques invasives (IFI) sont responsables de plus de 1,6 million de décès dans le monde, un taux de mortalité égal à celui de la tuberculose et supérieur à celui du paludisme. Malgré les divers antifongiques disponibles, la mortalité associée aux IFI reste élevée en raison de facteurs liés à l'hôte, de l'efficacité insuffisante des drogues, de leur toxicité et de l'émergence de souches résistantes à ces antifongiques. Il devient urgent de trouver de nouvelles alternatives pour combattre les pathogènes fongiques.

Le développement des connaissances en immunobiologie des pathogènes fongiques a permis d’explorer des approches immunothérapeutiques. Plusieurs stratégies ont été utilisées pour lutter contre les IFI dont la stimulation de l'immunité cellulaire par le biais de l’augmentation du nombre/de l'activation des cellules immunitaires innées. Cependant, la faible durée de vie de ces cellules ne permet pas d'obtenir des défenses à long terme. L'administration de cellules T adaptatives spécifiques peut offrir une défense à long terme contre les IFI. Toutefois, la sélection des antigènes fongiques stimulant les cellules T et le contrôle de l'expansion des cellules T spécifiques restent à établir. L'immunisation passive à base d'anticorps, qui renforce l'immunité humorale, est prometteuse. Des anticorps monoclonaux dirigés contre la paroi cellulaire fongique offrent une protection contre les IFI dans les modèles animaux mais reste de courte durée. Un vaccin thérapeutique ou prophylactique est une alternative, mais à ce jour, aucun vaccin contre les pathogènes fongiques n’a été développé. Le principal défi de la formulation d'un vaccin antifongique reste l’identification des antigènes adéquats.

Les drogues antifongiques et anticorps monoclonaux utilisés en clinique ou modèles animaux d'infection fongique ciblent principalement la membrane/paroi cellulaire fongique, montrant qu’elle est une cible idéale. La paroi fongique est composée de différents polysaccharides (CW-PS). Malgré le potentiel prometteur des CW-PS, leurs applications thérapeutiques ont été peu explorées à cause de leur faible immunogénicité, leur insolubilité et leurs propriétés d'agrégation. Néanmoins, quelques vaccins à base de CW-PS fongiques ont montré une protection partielle sur des modèles animaux. La paroi cellulaire fongique est une structure dynamique dont la composition en polysaccharides varie au cours de la croissance et de l’environnement, ceci suggère la nécessité de cibler plusieurs CW-PS. Sur la base de nos expertises pluridisciplinaires en immunologie fongique, glycobiologie et chimie pharmaceutique, nous proposons de surmonter ces inconvénients et d’exploiter les différents CW-PS pour développer de nouvelles approches immunothérapeutiques contre les IFI.

Utilisant d'Aspergillus fumigatus comme modèle pathogène, nous identifions les épitopes immunogènes (oligosaccharides) des différents CW-PS, les conjuguerons avec une protéine porteuse et grefferons ces glycoconjugués sur des microcapsules. Cette approche permettra de surmonter l'insolubilité des CW-PS, leur agrégation et le couplage à une protéine-porteuse les rendra plus immunogénique. Nous avons l'intention de greffer des microcapsules avec des glycoconjugués dérivés de différents CW-PS afin de modéliser la paroi cellulaire fongique dans états dynamiques, qui devrait permettre une protection maximale contre les IFI. Certains CW-PS étant communs aux différentes espèces fongiques, les microcapsules greffées avec des glycoconjugués dérivés de ces CW-PS fourniront une protection antifongique à large spectre. D'autre part, les glycoconjugués pourront également être utilisés directement pour développer des anticorps monoclonaux qui seront utiles pour l'immunisation passive contre les IFI. Les connaissances générées par ce projet sur les propriétés immunologiques des CW-PS fongiques seront essentielles au développement de nouvelles approches immunothérapeutiques.